基于分子动力学模拟的环肽分布系数(LogD)预测方法及其在口服肽药物设计中的应用

为解决口服肽药物设计中分布系数(LogD)预测难题，研究人员结合分子动力学(MD)模拟与实验方法，对奥曲肽及其类似物在4种pH下的LogD进行系统研究。采用OPLS-AA力场的模拟结果与摇瓶法实验数据吻合最佳(平均偏差1.39±0.86 log单位)，显著优于CHARMM力场及商业软件。该方法可覆盖多生理pH条件，为早期药物研发提供关键分子性质预测。

　　分布系数(LogD)作为口服肽类药物的关键参数，其精准预测对药物开发至关重要。本研究聚焦环状肽类(以奥曲肽及其类似物为模型)，创新性地整合分子动力学(MD)模拟与实验测定技术：实验采用摇瓶法结合液相色谱-质谱(LCMS)定量，模拟则通过OPLS-AA力场计算溶剂化自由能获得分配系数(LogP)，再结合预测的pKa值及电离状态推导LogD。研究同时解析了极性表面积(PSA)、分子内氢键数量、溶剂可及表面积(SASA)和回转半径(R_g)等关键参数。结果显示，OPLS-AA力场的预测精度显著优于CHARMM力场及商业软件，平均偏差仅1.39个对数单位。构象分析揭示环肽在水相与有机相中均存在柔性特征。该方法突破传统预测局限，为多pH条件下的口服肽类药物设计提供了高效计算工具。