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在针对 RAS 突变癌症的临床试验中，单药 MEK1/2 抑制效果不佳。为探寻新疗法，研究人员开展了 MEK1/2 抑制剂 PD-0325901 与 c-MET 抑制剂克唑替尼联合治疗晚期实体癌的 Ⅰa 期研究。结果确定了最大耐受剂量，且联合用药安全性良好，但抗肿瘤活性有限1215。
在癌症治疗领域，靶向致癌驱动因子为多种恶性肿瘤的治疗带来了新希望，但结直肠癌（CRC）的靶向治疗进展相对缓慢。RAS 基因突变在多种癌症中频发，尤其在 CRC 患者中，约 50 - 55% 存在外显子 2（密码子 12、13）、3（密码子 59、61）和 4（密码子 117、146）的 KRAS 和 NRAS 突变 。这些突变不仅使肿瘤细胞对表皮生长因子受体（EGFR）靶向疗法产生耐药性，还与患者生存率降低密切相关。尽管科研人员付出诸多努力，针对 RAS 突变的有效疗法仍未取得重大突破。
单药 MEK1/2 抑制在临床研究中表现令人失望，主要原因是上游受体激活导致的耐药性。此前研究发现，双重抑制 c-MET/MEK1/2 可抑制 RASMT CRC 异种移植物的生长。基于此，来自英国、西班牙、比利时等多个欧洲研究中心的科研人员开展了一项研究，旨在评估 MEK1/2 抑制剂 PD-0325901 与 c-MET 抑制剂克唑替尼联合用药的安全性，并确定后续临床试验的最佳生物剂量。该研究成果发表在《BJC Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在患者选择上，招募了年龄≥16 岁、患有晚期实体肿瘤、ECOG 体能状态评分（PS）为 0 或 1、预期寿命 > 3 个月且器官功能良好的患者。研究设计采用开放标签、剂量递增的滚动六设计，在 4 个欧洲中心开展。通过测量血浆中克唑替尼、PD-0325901 及其代谢物 PD0315209 的浓度进行药代动力学（PK）分析；对患者进行皮肤活检，利用蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术检测 MEK1/2 的磷酸化水平，以此评估药效学（PD）。
下面来看具体的研究结果。
- 基线人口统计学：研究共纳入 25 例晚期实体肿瘤患者，中位年龄 63.4 岁，52% 为男性，ECOG PS 评分为 0 或 1。患者大多接受过大量预处理，60% 接受过≥3 种先前的抗肿瘤方案，CRC 是最常见的实体肿瘤类型（52%）3。
- 剂量递增：25 例患者中，1 例因疾病相关症状未开始治疗，24 例患者按剂量水平纳入 4 个队列。3 例患者未完成第 1 周期治疗，无法评估剂量限制性毒性（DLT）。在剂量水平 1 - 3 未观察到 DLT，剂量水平 4 出现 1 例 3 级疲劳的 DLT，因此确定剂量水平 4（克唑替尼 200 mg 每日两次（B.D）持续给药，PD-0325901 8 mg B.D 第 1 - 21 天给药，28 天为一个周期）为最大耐受剂量（MTD）45。
- 治疗暴露：共进行了 51 个周期的治疗，每位患者中位数为 2 个周期（0 - 6）。治疗中断的主要原因是疾病进展（83%），其他原因包括疾病相关不良事件（8%）、毒性（4%）和研究者决定（4%）。数据分析时，无患者继续接受研究治疗，2 例患者在治疗中断后接受了进一步的系统治疗6。
- 安全性：共发生 159 起药物相关不良事件（DR - AE），其中 151 起与 PD-0325901 相关，124 起与克唑替尼相关。常见的 DR - AE 包括皮疹（83%）、恶心（38%）、疲劳（33%）、腹泻（33%）、呕吐（29%）等。多数 DR - AE 为 1 或 2 级，无 4 级 DR - AE 或因 DR - AE 导致的死亡。3 级 DR - AE 中最常见的是疲劳、贫血和低白蛋白血症，3 例患者因 DR - AE 需要降低 PD-0325901 剂量，无患者需要降低克唑替尼剂量789。
- 药代动力学：克唑替尼口服后吸收迅速，B.D 给药相比 O.D 给药，显著增加了 Cmax、Cmin和 AUC0 - 10 h 。PD-0325901 口服后也快速吸收，在 cohorts 2 - 4 中，PD-0325901 剂量与 AUC0 - 10 h、Cmax和 Cmin呈线性关系，但在第 1 周期第 21 天，其血浆浓度较第 - 1 天降低，尤其在 8 mg B.D 剂量时更明显101112。
- 药效学：对 21 例患者的皮肤活检分析显示，PD-0325901 治疗导致催化失活的 pMEK1/2 积累，联合治疗 15 天后，各队列 pERK1/2 水平均显著降低，但仅在 cohorts 1、2 和 4 中具有统计学意义13。
- 疗效：24 例患者可评估疗效，未观察到客观缓解，7 例患者（29%）病情稳定，1 例患者病情稳定长达 6 个周期。中位无进展生存期（PFS）为 1.9 个月，中位总生存期（OS）为 6.4 个月1416。
综合研究结果与讨论，该研究首次评估了 MEK1/2 抑制剂与 c-MET 抑制剂联合用药的安全性，确定了 MTD，且联合用药安全性良好，未出现意外毒性。然而，在未选择生物标志物的大量预处理患者中，联合用药的抗肿瘤活性有限。这可能与患者群体的高度异质性、大量预处理以及缺乏生物标志物选择有关。尽管如此，该研究为后续探索 MEK1/2 与 c-MET 联合抑制的治疗策略提供了重要参考，有助于推动癌症治疗领域的进一步发展。
