RBM38c 的 K63 连接泛素化：DNA 损伤诱导自噬的新机制及潜在治疗靶点

为探究自噬在 DNA 损伤响应中的激活机制，研究人员开展了关于 RBM38c 在 DNA 损伤诱导自噬中作用的研究。结果发现 RBM38c 可促进 DNA 损伤时的自噬，与化疗耐药相关。该研究揭示了新机制，为相关疾病治疗提供思路。

　　自噬在限制 DNA 损伤的过程中至关重要，但它在 DNA 损伤响应中的激活机制尚不明确。RBM38（RBM38a）是一种 RNA 结合蛋白，可调节 mRNA 代谢，在控制细胞周期进程、衰老和癌症方面发挥关键作用。在这项研究中，发现了一种灵长类动物特有的新亚型 RBM38c，它从外显子 2 中多出 32 个氨基酸，赋予其在 DNA 损伤时促进自噬的独特能力。DNA 损伤时，TP53 会增加 RBM38c 的表达，而 TRIM21 则促进其在赖氨酸（K）35 位点发生 K63 连接的泛素化。激活的 RBM38c 增强了与 BECN1 的相互作用，促进了含有 ATG14 的 PtdIns3K-C1 复合物的形成，从而启动自噬。K35R 突变或 TRIM21 缺失会损害 RBM38c 的泛素化，阻止 DNA 损伤时自噬的激活。此外，RBM38c 驱动的自噬可保护细胞免受 DNA 损伤诱导的细胞凋亡并促进细胞存活，而这种有益作用可被自噬抑制剂 3 - 甲基腺嘌呤抑制。因此，耗尽 RBM38c 会通过损害自噬和增加 DNA 损伤来提高 DNA 损伤药物的疗效。临床肺癌样本显示，RBM38c 表达与 LC3 表达呈正相关，且这种相关性与化疗耐药有关。总之，该研究揭示了 DNA 损伤诱导自噬的一种新机制，其中 RBM38c 的 K63 连接泛素化作为与 BECN1 的关键相互作用因子起着重要作用。