编辑推荐：
为探究阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物在普通人群中的临床有效性，研究人员对 2148 名瑞典无痴呆老年人进行队列研究，分析 6 种生物标志物。结果显示部分标志物与痴呆风险相关且预测性能良好，但单一标志物不适合筛查，为痴呆早期检测提供依据。
在人口老龄化加剧的当下，痴呆问题愈发严峻，其中阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，给家庭和社会带来沉重负担。早期精准检测对于干预 AD、改善患者预后至关重要。然而，现有的 AD 诊断方式，如脑脊液采集和脑正电子发射断层扫描（PET）成像，存在侵入性强、成本高、难以在社区推广等问题。血液生物标志物检测虽具有微创、可扩展等优势，但目前关于其在普通人群中的临床有效性证据有限，多数研究集中于临床特定患者群体，缺乏大规模长期的社区研究。
为填补这一空白，来自瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）和斯德哥尔摩大学（Stockholm University）等机构的研究人员开展了一项社区队列研究。该研究成果发表于《Nature Medicine》，为 AD 血液生物标志物在普通人群中的应用提供了重要依据。
研究人员利用瑞典国家老龄化与护理研究（SNAC-K）的样本，选取 2148 名 60 岁及以上无痴呆的老年人作为研究对象，对他们进行了长达 16 年的随访。研究过程中，分析了 6 种 AD 血液生物标志物，包括淀粉样蛋白 β42与 β40的比值（amyloid β42/β40）、T217 位点磷酸化 tau 蛋白（p-tau217）、T181 位点磷酸化 tau 蛋白（p-tau181）、总 tau 蛋白（t-tau）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP） 。通过 Cox 回归模型和生存分析等方法，评估这些生物标志物与全因痴呆和 AD 痴呆发病风险的关联，以及它们在预测痴呆方面的性能。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 基线样本特征：在 16 年随访期间，共确定 364 例痴呆病例，其中 212 例为 AD 痴呆。最终纳入分析的 2148 名参与者中，发生痴呆的个体年龄更大、女性居多、受教育程度较低、患慢性疾病更多，且 APOE ε4 等位基因携带者比例更高。
- 生物标志物与痴呆发病率：通过立方样条模型分析发现，基线时 p-tau181、p-tau217、NfL 和 GFAP 水平升高与全因痴呆和 AD 痴呆发病风险增加相关，且呈非线性剂量 - 反应关系。在亚组分析中，年龄、性别和 APOE 基因型等因素会影响生物标志物与痴呆的关联强度。例如，相关关联在 78 岁以下的参与者、女性以及特定 APOE 基因型携带者中更为显著。
- 生物标志物与痴呆预测：将样本随机分为训练集和测试集，通过自举重采样法确定最佳生物标志物截断值。结果显示，p-tau181、p-tau217、NfL 和 GFAP 在预测 10 年内全因痴呆和 AD 痴呆方面表现良好，受试者工作特征曲线下面积（AUC）范围为 70.9% - 82.6% ，阴性预测值（NPV）超过 90%，但阳性预测值（PPV）较低。联合 p-tau217 与 NfL 或 GFAP 可进一步提高预测性能，PPV 最高可达 43%。
研究结论表明，认知功能正常的老年人中，较高水平的 p-tau181、p-tau217、NfL 和 GFAP 与全因痴呆和 AD 痴呆发病风险增加相关，且这些生物标志物在预测痴呆方面具有一定的准确性，尤其是在排除即将发生的痴呆方面具有较高价值。然而，由于单一生物标志物的 PPV 较低，目前其还不适合作为社区认知未受损老年人的筛查工具。
该研究意义重大。一方面，它为 AD 血液生物标志物在社区人群中的应用提供了重要参考，有助于进一步了解这些生物标志物在真实世界中的临床有效性。另一方面，研究结果提示未来应探索多种生物标志物联合检测，并结合个体临床特征，以提高痴呆早期检测的准确性。同时，研究也为后续在不同社会经济背景和种族群体中的研究指明了方向，有望推动痴呆早期检测和干预的发展，为改善公众健康提供有力支持。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- 样本选取：基于 SNAC-K 队列，选取 2148 名 60 岁及以上的老年人，排除已患痴呆及相关数据缺失者，确保研究对象的同质性和数据完整性。
- 生物标志物检测：采集外周静脉血，离心后储存血清样本。利用 Quanterix SR-X Biomarker Detection System 及配套试剂盒，检测血清中 6 种 AD 相关生物标志物的浓度。
- 统计分析：运用 Cox 回归模型评估生物标志物与痴呆发病风险的关系；通过自举重采样法确定最佳生物标志物截断值，进而评估其预测痴呆的性能；还进行亚组分析和敏感性分析，以探究不同因素对结果的影响 。
