靶向 TRIM15：重塑衰老软骨微环境，开辟骨关节炎治疗新路径

为探究骨关节炎（OA）发病的分子机制，研究人员开展了关于 TRIM15 在软骨细胞衰老和 OA 中作用的研究。结果发现 TRIM15 促进软骨细胞衰老和 OA 进展，靶向它或能治疗 OA。这为 OA 治疗提供了新方向。

　　骨关节炎（OA）是一种常见的关节疾病，以疼痛、残疾和身体功能丧失为特征，对公共卫生构成挑战。然而，OA 发病的分子机制尚未完全阐明。研究发现，含有三联基序 15（TRIM15）的蛋白是软骨细胞衰老和 OA 的调节因子。研究显示，OA 患者衰老软骨的软骨细胞以及老年野生型小鼠的软骨细胞中，TRIM15 表达升高。通过功能获得和缺失研究发现，TRIM15 促进人类软骨细胞衰老。在小鼠软骨细胞中条件性敲除 Trim15 会严重损害骨骼生长，部分原因是胚胎软骨细胞衰老受损。与条件性敲除 Col2a1-CreER^T2/Trim15^flox/flox小鼠相比，Trim15^flox/flox对照小鼠在衰老过程中 OA 表型加速、衰老标记物增加，且出现衰老相关分泌表型。从机制上讲，TRIM15 与 Yes 相关蛋白（YAP）结合，并在 K254 位点介导 YAP 的 K48 连接的泛素化，这中断了 YAP 与血管动蛋白的相互作用，导致 YAP 核转位增强。TRIM15 - YAP 和含 PDZ 结合基序的转录共激活因子（TAZ）信号失调，在手术诱导和自然衰老诱导的小鼠 OA 模型中均促进 OA 进展。关节腔内注射腺相关病毒 5（AAV5） - Trim15 shRNA 可减缓小鼠 OA 进展。特别是，OA 患者软骨细胞中 YAP 和 TAZ 蛋白含量增加。临床前研究结果表明，AAV5 - TRIM15 shRNA 治疗可通过抑制软骨细胞衰老来保护人类 OA 组织免受退变。总之，这些研究结果强调了靶向 TRIM15 重塑衰老软骨微环境的潜力，为 OA 治疗提供了有前景的途径。