药物再利用推进布鲁里溃疡治疗：新型抗分枝杆菌药物的筛选与评价

本文利用具有内源性生物发光特性的溃疡分枝杆菌（MuAL）报告菌株，系统评估了莫西沙星（MOXI）、贝达喹啉（BDQ）、特拉司贝（Q203）等8种药物的最小抑菌浓度（MIC）及单药/联合用药的效能（Emax）与效价（EC50）。研究发现Q203的MIC低至0.0000075 mg/L，与利福平（RIF）或埃培硼酯（EBO）的联合方案显著优于现行标准疗法（RIF+CLA）。该研究为缩短布鲁里溃疡疗程提供了创新性实验模型和候选方案。

　　

ABSTRACT
布鲁里溃疡作为由溃疡分枝杆菌（M. ulcerans）引起的慢性感染性疾病，当前治疗方案存在疗程长、疗效局限等问题。本研究采用具有内源性生物发光的MuAL菌株（倍增时间3.66天），通过相对光单位（RLU）定量评估了8种药物的抗菌活性。特拉司贝（Q203）展现出惊人的抗菌效价，其EC₅₀达0.000005 mg/L，较标准药物利福平（0.16 mg/L）和克拉霉素（0.20 mg/L）显著提升。埃培硼酯（EBO）和莫西沙星（MOXI）单药治疗也显示出优于现行标准方案的杀菌效果（E_max分别为2.98和4.18 log₁₀ RLU降低）。

INTRODUCTION
布鲁里溃疡在全球33个国家流行，其致病菌产生的分枝杆菌内酯毒素可导致特征性皮肤坏死。现行WHO推荐的RIF（10 mg/kg/d）+CLA（7.5 mg/kg bid）8周方案存在治愈率不足的问题。研究团队基于结核病药物开发经验，选择6种具有口服生物利用度的临床阶段药物（包括Ⅲ期临床试验中的β-内酰胺类替比培南），利用MuAL菌株的快速发光检测特性克服传统培养需3个月的瓶颈。

MATERIALS AND METHODS
实验采用Middlebrook 7H9液体培养基，通过GLOMAX发光仪动态监测RLU变化。MIC定义为使RLU降低2 log₁₀的最低药物浓度。采用四参数抑制性Sigmoid模型分析浓度-效应关系，以标准剂量下的血药浓度为测试浓度进行联合用药评估。

RESULTS
药效学数据显示：Q203+EBO组合使RLU降低3.03 log₁₀，显著优于RIF+CLA组合（P<0.0001）。特别值得注意的是，埃培硼酯在3 mg/L浓度时单药即可实现2.98 log₁₀ RLU的杀菌效果。而奥马环素（OMD）单药表现欠佳，与RIF相比杀菌活性降低1.382 log₁₀（P<0.0001）。

DISCUSSION
该研究首次系统评估了结核病研发管线药物对布鲁里溃疡的潜在治疗价值。MuAL报告菌株的应用将传统3个月的表型药敏检测缩短至9天。Q203（靶向分枝杆菌细胞色素bc₁复合物）与EBO（亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂）的协同作用为开发4周短程疗法提供了理论依据。研究者建议优先推进Q203+RIF/EBO组合的临床前开发，并强调应充分利用结核病药物研发中积累的群体药代动力学数据加速方案优化。