抗生素对药物诱导的静态细菌细胞的杀灭作用：挑战传统认知的协同效应

传统观点认为抑菌药（bacteriostatic）与杀菌药（bactericidal）联用必然产生拮抗，但本研究通过大肠杆菌（E. coli）和金黄色葡萄球菌（S. aureus）模型证实：序贯给药可产生协同效应（Bliss模型验证），甚至能预防耐药小菌落变异体（SCVs）产生。该发现为临床难治性感染联合用药策略提供了新思路。

　　

ABSTRACT
研究团队针对"抑菌药必然拮抗杀菌药"的传统教条展开验证。通过测定大肠杆菌MG1655和金黄色葡萄球菌MN8对氯霉素（CHL）、阿奇霉素（AZM）、四环素（TET）、环丙沙星（CIP）、庆大霉素（GEN）和氨苄西林（AMP）的最小抑菌浓度（MIC），选择4×MIC（E. coli）和10×MIC（S. aureus）作为实验浓度。

RESULTS
MIC测定与浓度选择
实验显示，E. coli对CHL的MIC为6.25 μg/mL，S. aureus对TET的MIC为0.15 μg/mL。通过6天持续观测，确定能维持细菌静息态（bacteriostatic state）而不显著致死的药物浓度。

序贯给药实验
E. coli经CHL或AZM预处理24小时后，添加4×MIC杀菌药。意外发现：GEN序贯给药清除速度反超单药组，因预处理阻断了SCVs产生（单用GEN时第4天SCVs占比达100%）。而CIP和AMP的清除动力学则有所延缓。S. aureus实验中，TET预处理使AMP疗效提升，但延缓了CIP/GEN作用。

作用机制解析
Bliss模型证实所有组合均呈协同效应（P<0.0001）。特别发现：CHL抑制S. aureus分泌β-内酰胺酶，使AMP对E. coli O157:H7的MIC从>64 μg/mL降至8 μg/mL。

给药顺序影响
E. coli中无论同时/序贯给药，抑菌药均能预防GEN耐药；S. aureus中仅CHL+AMP联用组显示协同清除，其他序贯方案与单药效果相当。

DISCUSSION
研究颠覆了"抑菌-杀菌药必拮抗"的固有认知，证明：①细菌在抑菌药作用下仍保持微弱分裂能力（Gil-Gil等报道）；②抑菌药可通过抑制耐药机制（如β-内酰胺酶分泌）增强杀菌药效果；③特定组合（如CHL→GEN）能阻断耐药突变体产生。这些发现为临床联合用药（如替加环素+β-内酰胺类）提供了理论依据，强调需基于具体菌株-药物组合开展个性化评估。