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免疫检查点（IC）抑制剂是癌症免疫治疗的重要手段，但多种癌症对此反应不佳。研究人员开展胰腺癌免疫治疗耐药机制的研究，发现癌干细胞（CSCs）在其中起关键作用。该研究为个性化免疫治疗提供方向，意义重大。
在癌症治疗领域，免疫治疗的出现宛如一颗璀璨的新星，为众多癌症患者带来了新的希望。尤其是免疫检查点（IC）抑制剂疗法，它能通过阻断 IC 分子，如程序性细胞死亡 1（PD1）、细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTLA4）等，解除对 T 细胞的抑制，让免疫系统能够更好地识别和攻击肿瘤细胞。在肺癌、黑色素瘤等癌症治疗中，IC 抑制剂疗法取得了显著成效，部分患者实现了长期生存 。然而，这一疗法并非对所有癌症都有效，胰腺癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤等对 IC 抑制剂疗法反应不佳，许多患者无法从中获益。
目前，IC 表达水平常被视为预测免疫治疗反应的重要指标，人们通常认为高 IC 表达的癌症对 IC 阻断疗法更敏感。但实际情况并非如此简单，部分高 IC 表达的癌症对免疫治疗反应依旧很低，这表明除了 IC 表达外，必然存在其他影响免疫治疗效果的因素。为了深入探究这些因素，来自印度博斯研究所（Bose Institute）的研究人员开展了一项关于胰腺癌免疫治疗耐药机制的研究，相关成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在数据收集方面，从临床研究数据库 clinicaltrials.gov 获取免疫治疗的临床试验数据；利用 “R2：基因组分析和可视化平台” 以及 “癌症基因组图谱”（TCGA）挖掘基因表达数据。分析工具上，运用 GEPIA 进行疾病无进展生存期（DFS）分析，借助 cBioportal 评估肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（MMRd）和驱动基因突变情况，使用 TIMER 2.0 分析基因相关性和肿瘤微环境（TME）浸润状态 。
研究结果如下：
- 分组及 IC 表达差异：研究人员根据 IC 抑制剂的临床试验数据，将癌症分为高反应（HR）组和低反应（LR）组。HR 组包括肺癌、黑色素瘤等，LR 组包含胰腺癌、前列腺癌等。通过分析发现，LR 组癌症的 IC 基因表达水平较低，而 HR 组较高。但令人意外的是，作为 LR 组的胰腺癌（PAAD），其 IC 分子表达水平却与 HR 组相当，甚至在某些 IC 分子上表现出更高的表达。
- TME 浸润差异：利用 TIMER 2.0 数据库评估 TME 浸润状态，发现 PAAD 中促肿瘤免疫细胞亚群（如调节性 T 细胞（Tregs）、M2 巨噬细胞）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）的浸润得分显著高于肺腺癌（LUAD），而抗肿瘤免疫细胞亚群（如活化的 CD4+记忆 T 细胞、自然杀伤（NK）活化细胞、M1 巨噬细胞和活化的髓样树突状细胞）的浸润得分较低，这使得 PAAD 形成了免疫抑制性的肿瘤微环境，不利于免疫治疗发挥作用。
- 内在耐药因素差异：在内在免疫治疗耐药机制方面，研究人员通过 cBioportal 分析发现，PAAD 的 TMB 明显低于 LUAD，且在错配修复基因上的突变状态也不如 LUAD。同时，PAAD 中关键基因（如 TP53、KRAS、CDKN2A）的驱动突变比例更高，这些驱动突变与患者预后不良相关。
- CSCs 与耐药的关联：研究表明，PAAD 中的驱动突变、促肿瘤 TME 亚群与 CSCs 状态呈正相关。PAAD 的 CSC-signature（CSC 相关基因的表达特征）高于 LUAD，且 CSCs 与免疫治疗耐药相关的信号通路（如 WNT/β -catenin、PI3K-AKT 和 MAPK 通路）、促肿瘤免疫细胞亚群以及免疫调节因子存在正相关关系。此外，在其他 LR 癌症（如前列腺癌）和部分 HR 癌症（如 LUAD）中，也发现了 CSCs 与免疫治疗耐药的关联。
研究结论和讨论部分指出，CSCs 在 PAAD 的免疫治疗耐药中起着关键作用。PAAD 虽有较高的 IC 表达，但由于 CSCs 的存在，导致肿瘤细胞高表达 IC 分子，从而逃避免疫系统的监视。同时，CSCs 还通过多种机制，如影响信号通路、调节免疫细胞浸润和免疫调节因子表达等，导致内在和外在免疫治疗耐药。这一发现不仅解释了 PAAD 免疫治疗反应低的原因，还表明 CSCs 在多种癌症的免疫治疗耐药中都具有重要作用。因此，在未来的免疫治疗中，不能仅依据癌症类型或 IC 表达来制定治疗方案，还应评估患者肿瘤中 CSCs 的含量，将其作为预测免疫治疗反应的生物标志物，为个性化免疫治疗提供重要依据，有望提高免疫治疗的效果，改善癌症患者的预后。
