CAR-T 细胞疗法用于早期治疗：重塑多发性骨髓瘤治疗格局，开启血液肿瘤治疗新篇章

为探究 CAR-T 细胞疗法用于多发性骨髓瘤早期治疗的可行性，研究人员开展相关研究。结果显示，早期使用该疗法有高效性、高微小残留病阴性率等优势，但也存在挑战。这一研究为多发性骨髓瘤治疗提供新方向，有望改善患者预后。

　　CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell）细胞疗法在早期治疗中重新定义多发性骨髓瘤的治疗。关键要点：支持在早期治疗中使用 CAR-T 细胞疗法最有力的论据是其前所未有的疗效、高微小残留病（minimal residual disease）阴性率，以及显著改善的无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）和总生存期（Overall Survival，OS）率。早期的 CAR-T 细胞疗法能够利用更健康的 T 细胞，这些 T 细胞不太可能因反复接触先前的治疗而耗竭。而且，早期使用 CAR-T 细胞疗法或许有助于保护骨髓功能，通过避免持续接触针对浆细胞的治疗来提高耐受性。然而，仍存在一些实际挑战，包括需要专门的治疗中心，患者需要前往异地并临时搬迁，以及合适的患者选择和相关毒性的缓解。问题：你认为将 CAR-T 细胞疗法引入多发性骨髓瘤的早期治疗最终会有益处吗？答案：靶向 B 细胞成熟抗原的 CAR-T 细胞疗法彻底改变了复发 / 难治性多发性骨髓瘤的治疗格局。两种获批上市的产品 —— 伊基仑赛（idecabtagene vicleucel，ide-cel）和西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel，cilta-cel），最初是基于 KarMMa 和 CARTITUDE-1 试验的结果，被批准用于接受过超过 4 线治疗（Lines of Therapy，LOTs）的患者，为那些已用尽标准治疗方案的患者带来深度且持久的缓解。在 KarMMa 试验中，ide-cel 使 128 名患者的总缓解率（Overall Response Rate，ORR）达到 73%，完全缓解率或更好（≥ Complete Response，≥CR）达到 33%，中位无进展生存期为 8.8 个月，其中 84% 的患者患有三药难治性疾病。同样，CARTITUDE-1 试验显示，97 名患者的 ORR 和≥CR 率分别达到 98% 和 83%，中位无进展生存期为 34.9 个月，其中 88% 的患者患有三药难治性疾病。鉴于这些显著成果，CAR-T 细胞疗法在早期治疗中的应用展开了研究。3 期 KarMMa-3 试验在接受过 2 - 4 线治疗的患者中，将 ide-cel 与标准治疗方案进行比较，ide-cel 显示出更优的无进展生存期（中位：13.3 个月 vs 4.4 个月；P < 0.001）和总缓解率（71% vs 42%；P < 0.001）。同样，3 期 CARTITUDE-4 试验在接受过 1 - 3 线治疗的患者中，将 cilta-cel 与标准治疗方案进行比较，cilta-cel 组显示出显著更长的无进展生存期（中位：未达到 vs 11.8 个月；12 个月无进展生存率：76% vs 49%；P < 0.0001）、更高的总缓解率（85% vs 67%；P < 0.001）和≥CR 率（73% vs 22%；P < 0.001）。基于这些结果，这两种产品在 2024 年 4 月均被批准用于早期治疗：ide-cel 用于经过包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 药物的 2 线治疗后；cilta-cel 用于经过至少 1 线包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物且对来那度胺耐药的治疗后。随着这些批准范围的扩大，一个关键问题出现了：CAR-T 细胞疗法是否应该在治疗方案中更早使用呢？早期 CAR-T 细胞疗法的优势：支持在早期治疗中使用 CAR-T 细胞疗法最有力的论据是其前所未有的疗效、高微小残留病阴性率，以及显著改善的无进展生存期和总生存期。值得注意的是，超过 30 个月随访的更新数据显示，在 CARTITUDE-4 试验中，cilta-cel 有明显的总生存期获益，在 KarMMa-3 试验中，ide-cel 在交叉调整后有总生存期改善的趋势。早期 CAR-T 细胞疗法最大的优势之一，是能够利用更健康的 T 细胞，这些 T 细胞不太可能因反复接触先前的治疗而耗竭。此外，早期使用 CAR-T 细胞疗法可能有助于保护骨髓功能，通过避免持续接触针对浆细胞的治疗来提高耐受性，持续接触这类治疗会累积导致严重的血液学毒性、骨髓衰竭和其他不良事件，对患者的生活质量产生负面影响。当然，对于那些原本面临终身治疗的患者来说，更深入、更持久的缓解，以及治疗间歇期的可能性，是非常诱人的前景。总体而言，在骨髓瘤的治疗模式中，有相当一部分患者在接受下一线治疗前就死亡了，未接受移植的患者中不到 10%，接受移植的患者中约 20% 会接受第 5 线治疗。这凸显了优化每一线治疗的重要性，以及在疾病进程早期采用最佳、最有效的治疗策略以获得更好治疗效果的意义。此外，许多复发 / 难治性疾病患者，可能最终因疾病进展、身体虚弱或合并症而不适合接受 CAR-T 细胞疗法，这也强调了在患者身体状况较好时尽早给予 CAR-T 细胞疗法的益处。挑战和注意事项：尽管向早期 CAR-T 细胞疗法转变很有前景，但仍存在一些实际挑战。CAR-T 细胞疗法需要专门的治疗中心，患者在输注后的早期通常需要前往异地并临时搬迁，以便进行密切监测。而且，需要专人护理也增加了后勤保障的复杂性。不过，随着基础设施的不断完善、医疗服务提供者经验的积累，以及患者支持资源的增加，这些挑战可能会变得更容易应对。另一个需要考虑的因素是，KarMMa-3 和 CARTITUDE-4 试验的对照组中，没有包括基于卡非佐米的三联或四联疗法，而这些疗法是有效且广泛应用的治疗选择。虽然目前尚不清楚 CAR-T 细胞疗法是否优于这些方案，但它提供了一种独特的治疗方法，有可能实现深度且持久的缓解，以及治疗间歇期。鉴于其独特的作用机制和提供长期疾病控制的能力，在治疗过程中更早地引入 CAR-T 细胞疗法仍然是一个极具吸引力的策略，特别是对于那些可能受益最大的高危患者。CAR-T 细胞疗法，尤其是 cilta-cel，另一个主要需要考虑的问题是延迟性或非免疫效应细胞相关神经毒性综合征（non-ICANS）神经毒性，包括神经麻痹、吉兰 - 巴雷综合征和帕金森综合征。在 CARTITUDE-4 试验中，cilta-cel 组有 9% 的患者出现颅神经麻痹。值得注意的是，帕金森综合征的发生率从 CARTITUDE-1 试验中的 6% 下降到 CARTITUDE-4 试验中的不到 1%。虽然一些缓解措施，如降低预处理时的疾病负担，以及对细胞因子释放综合征 / ICANS 的早期干预，已显示出一定效果，但预测哪些患者会出现这些毒性，以及确定有效的延迟性神经毒性治疗方法，仍然是未被满足的需求。不断增加的临床经验、免疫毒性的早期管理、通过桥接化疗进行最佳的肿瘤减负，以及预防措施，可能有助于进一步降低这些风险。此外，安全性可能更好的新型 CAR-T 产品正在进行早期试验，可能很快就会上市。除了神经毒性，CAR-T 细胞疗法因其免疫抑制作用会增加感染风险，使患者更容易受到细菌、病毒和真菌感染，而这些感染是导致非复发死亡的最常见原因。通过仔细的感染监测和预防，使用抗生素、抗病毒药物和静脉注射免疫球蛋白进行预防，对于改善治疗结果和降低非复发死亡率至关重要。最后，CAR-T 细胞疗法与继发性原发性恶性肿瘤（Secondary Primary Malignancies，SPMs）有关，比如罕见但令人担忧的 CAR 阳性 T 细胞淋巴瘤。CAR-T 细胞疗法后 SPMs 风险增加可能是多因素导致的，包括先前的治疗、由于深度免疫抑制导致的免疫监视下降，以及罕见的病毒整合驱动的 T 细胞过度增殖。鉴于缺乏确凿证据表明 CAR-T 细胞疗法与大多数 SPMs 有关，CAR-T 细胞疗法的益处大于这一相对较小的风险。然而，对于预处理较少的患者，密切监测 SPMs 非常重要。结论：早期 CAR-T 细胞疗法的潜在益处是不可否认的，它能够带来深度且持久的缓解。虽然需要仔细考虑疗效、毒性、成本和可及性，但有力的证据强烈支持将 CAR-T 细胞疗法纳入多发性骨髓瘤的早期治疗，使其成为改善患者治疗效果的变革性选择。