引言
过去十年，肿瘤学和血液学领域因新型非化疗药物的出现，癌症治疗取得显著进展，许多癌症患者的生存期得以延长，癌症在越来越多患者身上逐渐演变成一种慢性病。在关注患者生存的同时，其长期生活质量问题也愈发重要，其中长期骨骼健康问题备受瞩目。在接受激素治疗的乳腺癌和前列腺癌患者中，骨骼健康问题较为常见，如今，这一问题已扩展到包括儿童癌症在内的多种癌症类型。
骨骼健康对患者的活动能力至关重要，而活动能力关乎患者的自主生活和生活质量。骨骼强度由骨量和骨质量构成，在癌症治疗过程中，这两个要素都可能受到损害。以激素剥夺治疗引发的骨丢失为典型，目前肿瘤学和血液学领域的新型药物多为癌细胞信号通路调节剂，这些长期治疗对骨骼的影响大多未知，且缺乏相关综述，因此有必要对成人癌症治疗中新型药物对骨骼的利弊影响进行综述。不过，本文不涉及转移性骨病中的骨脆性及相关预防措施。
材料和方法
研究人员进行了系统的文献检索，旨在探究抗癌药物对成人骨密度（BMD）、骨折风险以及骨细胞（成骨细胞和破骨细胞）的影响。检索范围涵盖体外、体内和人体研究，涉及的药物包括皮质类固醇、激素治疗药物、蛋白酶体抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗血管内皮生长因子（VEGF）抗体、免疫检查点抑制剂、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂、抗血管生成药物和细胞抑制剂等。
在检索过程中，研究人员在 PubMed/Medline 数据库中使用了特定的关键词组合，同时还纳入了一篇在 Google Scholar 中检索到但未在 PubMed/Medline 收录的文章。检索截止时间为 2023 年 8 月，抗吸收剂和 odanacatib 因并非抗癌药物本身而被排除在检索范围之外。此次检索不限文献类型，包括病例、研究、综述和荟萃分析等，但非英文文献被排除在外。
结果
糖皮质激素治疗
在肿瘤学中，糖皮质激素（如地塞米松、泼尼松、泼尼松龙）常以高剂量作为化疗的辅助治疗手段，用于增强抗癌药物疗效或预防不良反应。然而，糖皮质激素对骨细胞有不良影响。其在肿瘤学和炎症性慢性疾病中的使用方式不同，炎症性慢性疾病通常需要长期使用并寻找最小有效剂量，而肿瘤学中则是高剂量间歇使用，用于止吐、抗过敏、抗水肿和抗肿瘤等。
长期使用且日剂量较高时，糖皮质激素的骨毒性更为严重。一般认为，口服泼尼松每日剂量超过 7.5mg，甚至部分人认为超过 5mg，且治疗时长超过 3 个月，就会成为骨质疏松的风险因素。不过，其对骨骼的影响存在个体差异，且规律的间歇高剂量方案研究较少。例如，老年多发性骨髓瘤患者长期每周使用高剂量地塞米松，可能会导致严重的骨脆性增加，此外，还可能引发糖皮质激素诱导的骨骺骨坏死等副作用。
在骨折风险方面，使用糖皮质激素 3 - 6 个月后，骨折风险便会增加，尤其是椎体骨折风险更为显著。骨折风险与剂量相关，即使较低剂量也会产生影响，且在相同骨密度值下，使用糖皮质激素的患者骨折相对风险更高。值得注意的是，骨折风险可能在骨密度损失不严重时就处于高位，且累积剂量与椎体和非椎体骨折风险增加相关，不过在停止治疗一年内，这些影响通常是可逆的。
对于骨密度（BMD），成人使用糖皮质激素治疗后，数月内就会出现骨丢失，且呈剂量依赖性。青少年可能会接受极高剂量的糖皮质激素，这可能导致他们无法达到峰值骨量并出现骨丢失。不同类型的糖皮质激素在效力和副作用上存在差异，地塞米松在治疗过程中导致骨丢失的风险相对更高。
从对骨细胞和代谢的影响来看，糖皮质激素对成骨细胞生理有负面影响，它会使成骨细胞中的转录因子 Osterix 和 Runx2 失活，抑制成骨细胞的增殖和分化相关通路，还会刺激骨细胞分泌硬化蛋白，进而抑制 Wnt/β - catenin 成骨细胞合成代谢途径。此外，高剂量的糖皮质激素会增加破骨细胞的数量和活性，改变骨代谢标志物水平，减少骨形成标志物，增加骨吸收标志物，还会影响纵向骨生长。
激素治疗
雌激素和睾酮是对骨骼发育、生长和维持至关重要的性激素。一些肿瘤细胞因表达类固醇激素受体，其生长与这些激素相关，被称为激素敏感性肿瘤。在乳腺癌中，雌激素是癌细胞生长的关键因素，除卵巢分泌外，脂肪组织也可通过雄激素外周转化产生雌激素，且乳腺癌细胞自身也能合成雌二醇。在男性中，睾酮和二氢睾酮对前列腺的正常发育和生理功能维持至关重要，前列腺肿瘤细胞同样能合成雄激素相关酶，以抵抗激素剥夺疗法。
因此，对于激素敏感性乳腺癌和前列腺癌，治疗目标是通过手术、放疗或药物去势等方式完全阻断激素合成。药物治疗可分为中枢阻断和外周阻断，中枢阻断通过作用于下丘脑 - 垂体促性腺激素释放激素（GnRH）/ 促黄体生成素 - 促卵泡生成素（LH - FSH）轴，使用 GnRH 拮抗剂或持续使用 GnRH 激动剂来降低循环中的雌二醇 / 睾酮浓度；外周阻断则通过拮抗雄激素 / 雌激素受体或抑制外周转化（如使用芳香化酶抑制剂）来实现。
GnRH 类似物
在骨折风险方面，癌症诊断后 1 - 5 年内，接受 GnRH 激动剂治疗的患者骨折风险为 19.4%，高于未治疗患者的 12.6%，且骨折风险随治疗时间延长而增加，同时与死亡率上升相关。GnRH 拮抗剂治疗时，肌肉骨骼事件（包括骨折风险）的发生率更高。一种治疗策略是先短期使用 GnRH 拮抗剂，再换用 GnRH 激动剂，以避免睾酮大幅升高和使用抗雄激素药物。
对于骨密度，相关数据在乳腺癌女性患者中更为丰富。无论低剂量还是高剂量，GnRH 拮抗剂在治疗 12 周后就会导致骨密度下降。在绝经前女性中，使用 GnRH 类似物单药治疗时，腰椎骨密度每年下降 8.2%，与芳香化酶抑制剂联合使用时下降 9.3%。男性患者在治疗期间也会出现显著的骨丢失，尤其是在治疗的第一年，停止治疗后骨丢失虽会改善，但通常只是部分恢复。在儿童中，GnRH 激动剂使用 6 个月后就会导致小梁骨和皮质骨丢失，停药后也仅部分可逆。
在骨重塑方面，GnRH 类似物导致的激素缺乏会对其产生影响，GnRH 激动剂的影响比抗雄激素药物更为明显，会加速骨重塑，使尿 NTX 或骨钙素等指标升高。GnRH 拮抗剂在治疗的前 6 个月会使血清 CTX 呈剂量依赖性增加，二者都会增加骨吸收，加速骨强度丧失。
抗雄激素药物
在前列腺癌治疗中，仅阻断下丘脑 - 垂体轴通常不足以完全阻断雄激素产生，因此常联合使用抗雄激素药物。抗雄激素药物包括甾体类（如醋酸环丙孕酮和阿比特龙）和非甾体类（如恩杂鲁胺、比卡鲁胺、阿帕他胺、氟他胺、尼鲁米特和达罗他胺）。阿比特龙可抑制睾酮合成关键酶 P450 C17，阻断睾酮产生；醋酸环丙孕酮竞争性抑制 5 - 二氢睾酮与其受体结合；其他非甾体类抗雄激素药物则是雄激素受体抑制剂，且与比卡鲁胺相比，它们对靶点的亲和力更高，且无激动剂效应。
骨折风险方面，接受抗雄激素药物治疗的患者骨折发生率较高，24 个月时为 7.3%，是对照组的 7 倍，12 个月时差异就已显著。5 年后，约 20% 接受抗雄激素治疗的男性会发生骨质疏松性骨折。新一代非甾体类抗雄激素药物中，阿帕他胺、恩杂鲁胺和达罗他胺治疗时骨折发生率分别为 6.3%、6.5% 和 4.2%。一项对 519,168 名男性的荟萃分析表明，雄激素剥夺治疗会使骨折风险增加近 40%。
骨密度方面，骨丢失程度取决于治疗持续时间和用药方式。治疗 9 - 12 个月时，骨密度通常就会开始下降，1 年后，脊柱和股骨颈的骨密度会分别下降 2% - 8% 和 1.8% - 6.5%，治疗 2 年后仍会继续下降。骨质疏松（T 评分≤ - 2.5）的发生率在远端前臂和股骨颈最高。不过，也有研究表明比卡鲁胺对骨密度有保护作用。与未治疗男性、绝经后女性及接受芳香化酶抑制剂治疗的女性相比，接受抗雄激素治疗的男性骨丢失更严重。
在对骨细胞和重塑的影响上，抗雄激素药物会显著增加尿骨转换标志物水平。体外实验中，它会抑制破骨细胞生成，下调破骨细胞标志物（如 TRAP、κ - 组织蛋白酶、基质金属蛋白酶 - 9），上调成骨细胞标志物（如碱性磷酸酶、骨钙素）。恩杂鲁胺还会降低成骨细胞中 TGFBR2 的表达，不过阿帕他胺、达罗他胺、氟他胺和尼鲁米特对骨骼的影响尚未研究。
抗雌激素药物
抗雌激素药物通过与雌激素受体结合，阻止天然雌激素与其受体结合，可分为选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬、托瑞米芬和雷洛昔芬）和选择性雌激素受体降解剂（SERD，如氟维司群）。
骨折风险方面，长期使用他莫昔芬和托瑞米芬可降低骨折风险，他莫昔芬在 7 年内使骨折风险降低 32%，托瑞米芬在 2 年内降低 50%，且低剂量（20mg / 天）即可起效。不过，在绝经前和绝经后乳腺癌女性患者中，他莫昔芬对骨折风险的影响存在差异，绝经前患者使用他莫昔芬会增加骨折风险，而绝经后患者则无此现象，这是因为 SERM 在不同雌激素环境下的作用机制不同。氟维司群对骨折风险的影响尚未研究。
骨密度方面，在绝经后乳腺癌女性患者中，他莫昔芬和托瑞米芬可在 2 年内维持甚至增加腰椎、髋部和股骨颈的骨密度。但在绝经前女性中，使用他莫昔芬 3 年后骨密度会下降，这是由于 SERM 在有或无雌二醇的情况下作用不同，绝经后 SERM 可作为骨的激动剂防止骨丢失，而绝经前则作为部分拮抗剂导致骨丢失。氟维司群对骨密度的影响也未被研究。
在骨重塑方面，他莫昔芬单独使用或与芳香化酶抑制剂联合使用时，可降低骨转换，使尿 NTX 在治疗初期迅速下降，随后逐渐降低，治疗 1 - 2 年后骨转换标志物显著低于芳香化酶抑制剂，骨碱性磷酸酶在 2 年后也显著低于使用芳香化酶抑制剂时的水平。
芳香化酶抑制剂
芳香化酶参与绝经后女性雄激素向雌激素的转化过程，芳香化酶抑制剂（如依西美坦、阿那曲唑和来曲唑）可阻断该酶活性，抑制雌激素与肿瘤细胞受体结合，从而抑制肿瘤生长。
骨折风险方面，与 SERM 或安慰剂相比，第三代芳香化酶抑制剂在乳腺癌研究中与骨质疏松和骨折风险增加相关。例如，在多项研究中，使用芳香化酶抑制剂的患者骨折发生率高于使用他莫昔芬的患者，差异显著。即使先使用他莫昔芬 2 - 3 年再换用依西美坦，骨折风险增加的差异依然存在。不过，停止治疗后，骨折风险增加的情况不会长期持续，表明骨丢失部分可逆。一项荟萃分析显示，使用芳香化酶抑制剂会使骨折的优势比达到 1.34，绝对骨折风险增加 6.3%。
骨密度方面，与 SERM 相比，使用芳香化酶抑制剂会导致脊柱和髋部的骨丢失更为明显，且骨丢失与残余雌二醇水平下降有关，在绝经后的前 10 年更为显著。所有芳香化酶抑制剂都会使各部位的骨密度出现类似且较为恒定的下降，骨折风险也相应增加。虽然直接比较不同芳香化酶抑制剂之间骨密度损失的研究较少，但有研究表明，非甾体类芳香化酶抑制剂在动物实验中诱导的骨丢失相对较少。停止治疗后，阿那曲唑导致的骨丢失会出现部分回归。此外，研究还发现，使用依西美坦 2 年后，非骨质疏松性绝经后女性的总容积骨密度、皮质厚度等指标会下降。
在骨重塑方面，芳香化酶抑制剂会使骨吸收标志物升高，增加骨转换，这些标志物在治疗初期升高，随后趋于稳定。停止治疗后，随着骨密度改善，骨重塑减少，矿化和基质体积增加。
预防激素治疗引起的骨丢失
多项研究表明，口服双膦酸盐可有效预防激素治疗引起的骨丢失，尤其是在乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂时。静脉注射双膦酸盐（如唑来膦酸）在预防绝经前女性骨丢失方面也有显著效果，且早期使用唑来膦酸对预防骨丢失更有效。地诺单抗（60mg/6 个月）在绝经后女性使用芳香化酶抑制剂治疗时，可显著增加骨密度，降低骨折风险。此外，辅助双膦酸盐治疗还能为绝经后乳腺癌女性带来抗肿瘤益处。在激素敏感性前列腺癌男性患者中，唑来膦酸和口服双膦酸盐也可预防去势引起的骨丢失。这些研究结果为当前欧洲肿瘤内科学会（ESMO）预防激素治疗引起骨丢失的指南提供了依据。
蛋白酶体抑制剂（PIs）
泛素 - 蛋白酶体系统在控制细胞分裂、信号转导、细胞凋亡和蛋白质质量提升等方面发挥着重要作用。蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米、硼替佐米和伊沙佐米）的目标是诱导肿瘤细胞死亡，提高骨髓瘤、套细胞淋巴瘤等患者的生存率，且几种蛋白酶体抑制剂在疗效上相当。
在骨折风险方面，目前尚无蛋白酶体抑制剂在人类中的骨折风险研究。但在小鼠实验中，硼替佐米可促进年轻小鼠骨折愈合，与双膦酸盐联合使用可促进老年小鼠骨折愈合。
骨密度方面，接受硼替佐米治疗可使轴向部位骨密度显著增加，伊沙佐米可增加小梁骨体积。
对骨细胞的影响上，蛋白酶体抑制剂可刺激成骨细胞分化，且不影响成骨细胞祖细胞数量和成熟成骨细胞的活力。它通过抑制 Dkk - 1 基因表达，正向调节 Runx2/Cbfa1 转录因子的蛋白水解降解，促进骨形成。此外，还能促进 β - catenin 信号通路激活，诱导 TCF 转录活性。在破骨细胞方面，蛋白酶体抑制剂是有效的破骨细胞生成抑制剂，在破骨细胞分化的早期和晚期均有抑制作用，且呈剂量依赖性，还可抑制 MIP - 1α，减少骨吸收。
酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）
具有酪氨酸激酶活性的膜受体和细胞质酪氨酸激酶是癌症治疗的重要靶点，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可抑制一个或多个酪氨酸激酶，在癌症治疗中发挥重要作用。
在对骨密度和骨折的影响上，目前 TKIs 对人体骨密度和脆性骨折风险的数据有限。在小鼠实验中，部分 TKIs（如阿昔替尼、卡博替尼、克唑替尼、达沙替尼、司美替尼、尼罗替尼）可增加骨密度，而舒尼替尼则会降低骨密度。此外，TKIs 治疗通常耐受性良好，但也有一些骨相关不良反应的报道，如帕唑帕尼引起的骨膜反应、索拉非尼和舒尼替尼引起的骨坏死、尼罗替尼、舒尼替尼和伊马替尼引起的继发性甲状旁腺功能亢进等，这些不良反应表明 TKIs 对骨代谢有影响，且可能与分子靶点有关。
在对骨细胞的影响上，大多数 TKIs 可抑制破骨细胞生成，但阿法替尼除外。不同 TKIs 对骨形成的影响存在差异，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制会阻碍成骨细胞分化、增殖和有丝分裂，但在体内，不同 TKIs 的结果差异较大。这些对骨重塑的影响可能导致皮质骨破坏、骨脱矿质、缺血、小梁骨体积增加或儿童生长迟缓等问题。
免疫检查点抑制剂
免疫检查点抑制剂旨在阻断抑制免疫 T 细胞激活和杀伤肿瘤细胞的负向信号，最初用于黑色素瘤和肺癌治疗，如今在辅助治疗或转移性癌症治疗中应用广泛。
有研究报道，使用免疫检查点抑制剂的患者骨折发生率增加 20%，可能是由于免疫激活增加了破骨细胞生成和活性，从而降低了骨量。在小鼠实验中，PD - L1 基因敲除小鼠和接受 PD1 药物阻断的小鼠均出现骨体积减少、骨微结构受损和骨强度下降的现象，初步结果支持免疫相关假说，即 T 细胞数量增加和破骨细胞活性增强会影响 PD1 阻断效果。
mTOR 抑制剂
mTOR 是调节细胞生长、血管生成和生存的激酶，依维莫司和替西罗莫司是两种 mTOR 抑制剂。依维莫司联合用药可用于治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌，替西罗莫司用于治疗肾细胞癌和套细胞淋巴瘤。在绝经后 HER2 + 乳腺癌女性患者中，依维莫司联合依西美坦可使无进展生存期翻倍。
在对骨折和骨密度的影响上，mTOR 抑制剂对人体骨密度的影响尚未研究。在小鼠实验中，治疗 4 周后<
