编辑推荐：
这篇系统评价聚焦免疫检查点抑制剂（ICIs）的健康经济评估（HEE）研究报告质量。通过对相关文献的分析，发现研究在 24 项 CHEERS 2013 标准下报告有限，“方法” 部分的 “设置和地点” 尤其突出，为研究和政策制定提供了重要参考。
1. 研究背景
癌症的经济负担是全球健康政策面临的关键问题之一，其疾病负担沉重，占用大量医疗支出，还导致生产力损失。据估计，2020 - 2050 年全球癌症成本达 25.2 万亿美元。抗癌药物价格上涨，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），给医疗资源管理带来挑战。ICIs 是癌症免疫治疗的基石，过去二十年发展迅速，但费用高昂。2011 - 2021 年，美国医疗补助计划中 ICIs 支出从 280 万美元增至 41 亿美元，2021 年其占抗癌药物总医疗支出的 19.1%，预计到 2025 年将升至 19.4%。虽然 ICIs 能延长患者生存期，但长期治疗会增加药物成本和免疫相关不良事件的医疗费用。因此，在考虑 ICIs 临床疗效的同时，有必要评估其经济负担。
健康经济评估（HEEs）通过比较成本和结果来评估不同治疗方案，能为政策制定者提供循证建议，帮助合理分配医疗资源。多个国家依据第三方机构如英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的 HEE 指导，来决定新健康技术的保险覆盖和价格调整。为确保 HEEs 有效指导决策，需应用可靠方法、建立有效决策模型、全面评估不确定性，并进行透明报告。然而，在期刊有限篇幅内全面涵盖这些内容颇具挑战，HEEs 研究报告质量一直有待提高。
为解决这一问题，国际药物经济学与结果研究协会（ISPOR）制定并发布了报告标准，即 2013 年发布的《综合健康经济评估报告标准》（CHEERS 2013），2022 年进行了修订。CHEERS 清单可通过 “提高健康研究质量和透明度网络”（EQUATOR）获取，已被翻译成多种语言，在全球众多 HEEs 研究中被引用。此前仅有一项关于 ICIs 的 HEEs 系统评价，但存在局限性，且未评估报告质量。此外，许多系统评价错误地将 CHEERS 用作方法学质量的定量评估工具，而非报告质量评估工具，可能影响健康政策决策。因此，迫切需要一项更新的系统评价，评估 ICIs 的 HEEs 报告质量及 CHEERS 的合理应用。
2. 研究方法
2.1 研究设计
本研究旨在探讨 2022 年前所有已批准 ICIs 的 HEEs 对 CHEERS 的报告遵循情况。为此，按照在 PROSPERO 预注册的方案进行系统评价，并遵循《系统评价和荟萃分析的首选报告项目》（PRISMA）标准。
2.2 纳入和排除标准
纳入 ICIs 的成本效益、成本效用、成本效益和成本最小化研究。研究对象为所有适用 ICIs 的肿瘤，包括血液系统疾病和肉瘤。考虑到近年来美国以外地区 ICIs 的显著发展和批准情况，本研究纳入了美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）和日本药品医疗器械管理局（PMDA）批准的药物，共 20 种 ICIs。排除引用 CHEERS 2022 声明的研究，因为假设在这些 ICIs 的 HEEs 研究开展时，CHEERS 2022 尚未充分传播。出版物类型限于原创文章，语言限于英语。
2.3 检索策略
从 PubMed、EMBASE、Cochrane CENTRAL 和国际卫生技术评估数据库（International HTA Database）四个数据库中检索研究。考虑到研究采用 CHEERS 2013 作为报告标准的时间滞后性，以及 CHEERS 2022 的发布时间和研究发表流程，将检索时间范围设定为 2014 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日。检索策略由作者所在机构的两名图书馆员制定，并于 2023 年 7 月 7 日进行实际检索，检索词见补充表 1。
2.4 研究选择和数据提取
排除重复记录后，由三组独立的研究人员对文献检索到的文章标题和摘要进行筛选，之后同样由这三组人员对每项研究的全文进行独立筛选。筛选完全文记录后，使用预先指定的数据提取表从纳入的 HEEs 研究中收集数据，如有分歧则通过共识讨论解决。提取的数据包括一般信息和报告质量。一般信息涵盖研究设计、研究地点、目标人群、干预措施（即 ICIs）、研究视角、时间跨度、赞助偏倚风险和 CHEERS 2013 的引用情况。若研究作者包含制造商员工或接受制造商资助，则定义为存在赞助偏倚风险。
2.5 结局（报告质量）
研究关注的结局是报告质量，使用 CHEERS 2013 清单评估纳入研究的报告质量。CHEERS 2013 包含 24 个项目，分为六个主要类别，用于系统报告 HEEs。为区分某些项目的完整和部分报告情况，基于 CHEERS 2013 制定了独特的清单（补充表 2）。若研究满足所有清单项目，则评估为 “完全报告”；若仅满足部分项目，则为 “部分报告”；若未满足任何项目，则为 “未报告”；若项目不相关，则为 “不适用”。
2.6 统计分析
首先，将纳入研究的特征总结为分类变量的数量和比例（%），描述每年发表的研究数量，并区分是否引用 CHEERS 声明。然后，通过呈现 24 个项目中每个项目的分类结局变量（“完全报告”“部分报告” 和 “未报告”）的数量来描述报告质量结果。本研究假设报告质量可能因行业赞助情况而不同，并且遵循 CHEERS 2013 声明并引用该声明可能会影响研究人员对透明报告的态度。因此，进行亚组分析，按 “赞助偏倚风险” 或 “CHEERS 2013 引用情况” 展示每个项目中排除 “不适用” 的所有结局变量中 “完全报告” 结局的比例。
3. 研究结果
研究流程的流程图见图 1（此处省略图 1 相关描述）。在 5368 条记录中，经标题和摘要筛选后有 344 条符合条件，全文筛选后最终纳入 252 条记录。纳入研究的基本特征见表 1（此处省略表 1 详细内容），其中成本效益和成本效用分析占 63.5%，研究地点大多在美国（46.0%）和中国（26.2%），最常见的疾病领域是非小细胞肺癌（32.9%）、黑色素瘤（12.3%）和肾细胞癌（11.1%），最常用的 ICIs 是帕博利珠单抗（38.1%）、纳武利尤单抗（17.5%）和阿替利珠单抗（14.3%）。大多数研究从支付方角度进行（90.1%），且时间跨度非终生（58.7%）。84 项研究（33.3%）存在赞助偏倚风险，仅 37 项（14.7%）引用了 CHEERS 2013。研究发表数量呈逐年上升趋势，2021 年起 CHEERS 2013 引用比例大幅增加。
研究的整体报告质量见图 3（此处省略图 3 相关描述）。在 24 个项目中，“标题和摘要”“结果” 和 “其他”（除 “资金来源”）部分的项目 “完全报告” 比例较高，如标题（96.8%）、估计资源和成本（94.0%）、研究参数（91.7%）、增量成本和结果（98.4%）、不确定性特征（93.3%）和利益冲突（98.8%）。而 “方法” 部分的项目 “完全报告” 比例最低，如研究地点和设置（5.6%）、研究视角（37.3%）、健康结局选择（29.8%）、有效性测量（31.7%）、分析方法（21.8%）和资金来源（34.5%）。在 “方法” 部分中，研究地点和设置大多 “未报告”（94.4%）。
亚组分析结果见图 4 和图 5（此处省略图 4、图 5 相关描述）。与整体研究结果相似，两个亚组分析中 “标题和摘要”“结果” 和 “其他”（除 “资金来源”）部分的项目 “完全报告” 比例较高，“方法” 部分的项目 “完全报告” 比例最低。存在赞助偏倚风险的 HEEs 研究更可能报告基于偏好的结局测量和估值（存在风险组 75.9%，无风险组 29.5%）以及假设（存在风险组 70.2%，无风险组 40.5%），但不太可能报告健康结局选择（存在风险组 15.5%，无风险组 36.9%）。有趣的是，存在赞助偏倚风险的研究在 “资金来源” 项目上的 “完全报告” 比例高于无风险组，尽管两者比例都较低（存在风险组 38.1%，无风险组 32.7%）。引用 CHEERS 2013 的 HEEs 研究比未引用的研究更可能报告 CHEERS 2013 的许多项目，其中健康结局选择（引用组 51.4%，未引用组 26.0%）和有效性测量（引用组 43.2%，未引用组 29.8%）的依从性较好。
4. 讨论
在本系统评价中，2014 - 2022 年间共识别出 252 项 ICIs 的 HEEs 研究。研究发表数量逐年增加，2021 - 2022 年 CHEERS 2013 引用比例相比 2020 年前有所上升，但报告质量普遍有限。在 CHEERS 2013 的 24 个项目中，“完全报告” 的项目仅集中在 “标题和摘要”“结果” 和 “其他”（除 “资金来源”）部分，“方法” 部分的项目 “完全报告” 比例最低，尤其是研究地点和设置的依从性很差。这种报告特征在按赞助偏倚风险或 CHEERS 2013 引用情况分层后依然存在。
本研究观察到以下几个特点及潜在机制：
- 许多纳入研究采用成本效益和成本效用设计，从支付方角度出发，且来自美国或中国。这两个国家有大量适合 ICI 治疗的人群，但缺乏国家层面的 HEE 机构来决定报销和定价，促使研究人员和制造商发表 HEE 研究为政策制定提供参考。
- CHEERS 2013 声明的引用数量仍然有限，尽管 ICIs 的 HEEs 研究数量逐年增加。这可能表明 CHEERS 2013 声明未被 ICIs 的 HEEs 研究人员广泛接受。有证据显示，2021 - 2022 年超过 80% 的 PubMed 索引药物经济学研究未声明遵循 CHEERS 声明。
- 一些方法学项目仅部分报告，尤其是研究地点和设置常常未报告。这可能意味着研究人员对 Drummond 等人强调的国家调整重视不足，而这种调整对结果的可转移性至关重要。研究视角、健康结局选择、有效性测量、分析方法和资金来源等项目的不完整报告也值得关注，这些项目对评估分析有效性至关重要，其报告不足会限制方法学评估，增加政策制定者评估 HEE 可转移性的难度。
- 即使存在赞助偏倚风险，部分方法学报告的透明度仍较高。制造商向第三方机构提交的 HEE 分析可能更全面，用于发表的 HEE 研究可能改编自这些提交内容，这既可能解释制造商赞助研究报告透明度较高的现象，也可能暗示潜在的赞助偏倚。
- 引用 CHEERS 2013 声明的研究比未引用的研究有更多 “完全报告” 的项目，但总体数量仍有限。这可能表明引用 CHEERS 2013 的作者虽更可能查看过清单，但可能只是形式上引用，并未充分认识到透明度的重要性。
此前已有多项系统评价使用 CHEERS 2013 评估报告质量。Tai 等人从患者角度对 HEEs 进行系统评价，发现方法部分部分项目存在 “部分满足” 或 “不满足” 的情况，与本研究结果相似，但 “研究地点和设置” 在其研究中被完全归类为 “完全满足”。其他在肿瘤学、心脏病学、神经病学、整形外科和医疗人工智能等领域的系统评价也观察到方法部分报告不足的类似特征。与本研究不同的是，部分研究发现 “异质性特征” 和 “货币、价格日期和转换” 项目报告不足，这可能归因于研究的时间范围、疾病范围和评审标准的差异。
与以往系统评价相比，本研究具有以下优势：
- 采用严格的方法学，制定预先指定的方案并在 PROSPERO 注册，由两名图书馆员制定检索策略，使用四个主要数据库，按照 Cochrane 手册方法进行筛选、数据提取和分析，结果具有较高的可重复性。
- 尽管检索期从 2014 年 1 月开始，但结果的全面性预期较高。首个 ICI 纳武利尤单抗于 2014 年 12 月被 FDA 批准，研究初期仅识别出一项 ICIs 的 HEE 研究，这支持了研究结果的可靠性。
- 为 CHEERS 2013 项目增加 “部分报告” 类别，更清晰地展示研究人员对各项目的遵循程度，且未将 CHEERS 声明用作评分工具，避免了 CHEERS 2022 中强调的 “误用” 情况。
本研究也存在一些局限性：
- 结果仅适用于 ICIs 的 HEEs，不能外推到所有抗癌药物或 HEE 研究。不过，若 ICIs 的 HEEs 研究中 “研究地点和设置” 报告不足是由于临床专家主导导致，那么其他抗癌药物的 HEE 研究可能也存在类似问题，需进一步研究验证。
- 未考察对 CHEERS 2022 的遵循或引用情况，未来研究应评估 2023 年 1 月后发表的 ICIs 的 HEEs 研究对 CHEERS 2022 的依从性，可参考本研究方法。
- 仅评估了报告质量，未评估研究方法学本身的质量。政策制定者需要评估方法学以考虑报销和价格调整，而透明报告是正确评估方法学的前提，未来研究可使用如 CHEQUE 工具等质量标准评估 ICIs 的 HEEs 研究的方法学质量。
本研究具有重要意义，它强调了对 ICIs 的 HEEs 研究人员而言，全面报告方法等经常被漏报项目的重要性。特别是 “研究地点和设置” 虽对结果可转移性至关重要，但在本研究中大多未报告。透明报告对 HEEs 研究的可重复性至关重要，只有结果可重复，政策制定者和医疗从业者才能评估研究结果的可靠性和有效性，为医疗资源分配决策提供依据。因此，使用 HEEs 研究进行报销和价格调整的国家的政策制定者，可参考其他国家如 NICE 的 HEEs，并要求遵循 CHEERS 等报告指南，以提高未来 HEE 研究的透明度。
5. 研究结论
本系统评价对 2014 - 2022 年间 252 项 ICIs 的 HEEs 研究进行分析，发现无论是否存在赞助偏倚风险或是否引用 CHEERS 2013，研究对 CHEERS 2013 声明中 24 个项目的全面报告普遍有限，“方法” 部分的 “研究地点和设置” 项目尤其报告不足。本研究突出了 ICIs 的 HEEs 研究中透明报告的重要性。
