综述：达尔文方法解析脊椎动物血管系统的演化

推荐语：这篇综述系统梳理了血管系统从6亿年前起源到脊椎动物内皮细胞（EC）异质性的演化历程，重点探讨了开放/闭合循环系统的分化、内皮祖细胞（hemangioblast）的分子机制（VEGF/VEGFR、vWF、Ang/Tie通路），以及周细胞（pericytes）在微环境调控中的多效性。文章为血管发育生物学和肿瘤血管化（如血管拟态vasculogenic mimicry）研究提供了进化视角的框架。

　　

开放与闭合循环系统

血管系统起源于6亿年前，内皮细胞（EC）在5.4-5.1亿年前出现并伴随异质性演化。无脊椎动物存在开放（如节肢动物的血淋巴混合组织液）和闭合（如头足类与脊椎动物）两种循环系统。开放系统中，血淋巴通过血腔（hemocoel）直接接触组织进行气体交换；闭合系统则通过血管网络实现定向流动，其高效性助力鸟类等脊椎动物的敏捷运动。哺乳动物的闭合系统进一步分化为动脉（含平滑肌细胞调控血压）、毛细血管（气体交换）、静脉和淋巴管（回收组织液与免疫细胞）。

内皮的演化

原始血管腔仅由中胚层基质覆盖，无真正内皮。脊椎动物的EC具有基底-管腔极性，通过紧密连接（如VE-cadherin）形成选择性屏障，并响应剪切力调控形态（如KLF2/eNOS⁴³）。EC与血细胞共享祖细胞——成血管细胞（hemangioblast），其分化为血管芽（angioblast）后通过血管发生（vasculogenesis）形成主动脉等初级血管丛，或通过出芽/套叠式血管新生（sprouting/intussusceptive angiogenesis）扩展网络。肿瘤中可出现血管共择（vascular co-option）或拟态（vasculogenic mimicry）等非经典血管化模式。

周细胞

周细胞源自肌上皮细胞（如鸟类主动脉中膜间皮细胞EMT转化），表达NG2/CSPG4等标志物，具有多向分化潜能（如肝星状细胞、牙髓干细胞）。其通过分泌基底膜调控毛细血管通透性，并与平滑肌细胞形成功能连续体。不同组织的周细胞覆盖率差异显著，例如脑毛细血管周细胞高密度分布以维持血脑屏障。

关键分子通路

血管内皮生长因子（VEGF-A₁₆₅/VEGFR-2）和血管性血友病因子（vWF）是EC演化保守标志物。血管生成素（Ang-1）通过Tie2受体稳定血管网络，而PDGF/FGF-2等协同调控分支形态。EC异质性由微环境（如基质细胞互作）驱动，表现为器官特异性基因表达谱（如肺EC高表达ACE）。这些发现为靶向血管疾病（如肿瘤抗VEGF治疗）提供了理论依据。