Identification of tumor immune infiltration?associated VPS72 and prognostic significance of VPS72 and CD8A in hepatocellular carcinoma：探索肝癌免疫微环境的关键发现
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为解决肝癌免疫治疗疗效预测难题，中山大学研究人员开展 VPS72 与肿瘤免疫浸润关系及 VPS72 和 CD8A 预后意义的研究。结果发现 VPS72 表达与肿瘤浸润相关，二者共表达可作为肝癌预后生物标志物，为免疫治疗提供潜在靶点。
肝癌，这一全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤，每年新发病例众多，死亡率也居高不下。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤治疗领域取得了显著进展，为肝癌患者带来了新的希望。然而，并非所有患者都能从 ICIs 治疗中获益，超过三分之二的肝癌患者对 ICIs 治疗反应不佳 。目前，缺乏有效的预测标志物来指导临床治疗，这成为肝癌免疫治疗的一大难题。
为了寻找能够预测 ICIs 治疗效果的新型生物标志物，中山大学的研究人员开展了一项深入的研究。他们聚焦于肿瘤拷贝数变异（CNAs）驱动的基因，发现 VPS72 在肝癌的发生发展中可能起着重要作用，且其与肿瘤免疫浸润的关系尚不明确，于是对 VPS72 展开研究，并探究 VPS72 和 CD8A 的共表达在肝癌预后中的意义。该研究成果发表在《Discover Oncology》上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，从 TCGA、GEO 等公共数据库下载肝癌相关的 RNA 测序数据进行生物信息学分析；其次，收集了中山大学附属第三医院 139 例肝癌患者的组织样本，进行免疫组化（IHC）检测；还构建了肝癌细胞的异种移植小鼠模型进行体内实验 。
研究结果如下：
- 免疫相关基因 - CNV 驱动基因 VPS72 的鉴定：通过 cBioPortal 网站分析 TCGA - LIHC 数据，发现 CNV 驱动基因在基因组改变的样本组中显著富集，其中 VPS72 和 CKS1B 的富集模式尤为明显。生存分析显示，VPS72 高表达的患者预后较差，因此选择 VPS72 进一步研究。
- VPS72 与免疫的关联：利用多个肝癌数据集（TCGA - LIHC、GSE63898、GSE25097、GSE14520 和 GSE9843）进行 TIMER 分析，发现 VPS72 与 CD8+ T 细胞显著相关。在多个数据集中，VPS72 低表达的患者 CD8+ T 细胞表达更高，且 VPS72 与关键免疫检查点基因存在显著相关性，表明 VPS72 在肿瘤免疫浸润中可能发挥重要作用。
- VPS72 差异表达分析：将肝癌患者按 VPS72 表达水平分为高、低表达组进行差异分析，KEGG 通路分析和 GO 富集分析显示，差异表达基因与 T 细胞受体信号通路、PD - L1 表达和 PD - 1 检查点通路相关，进一步提示 VPS72 与 CD8+ T 细胞的潜在关联。多个数据集分析表明，VPS72 表达与 CD8A 表达呈显著负相关。
- VPS72 预后价值的确认：VPS72 表达在不同 BCLC 分期的患者中存在显著差异，低 VPS72 表达组的无病生存期（DFS）更有利，说明 VPS72 可作为肝癌预后的一个重要指标。
- VPS72 与 CD8A 关联的验证：在 139 例患者队列中，VPS72 低表达的患者 CD8A 表达更高，二者蛋白表达呈显著负相关。体内实验也证实，VPS72 基因敲低的皮下肿瘤模型中，肿瘤重量减轻，CD8A 表达升高。
- 低免疫（Lo - Immune）和高免疫（Hi - Immune）亚型的开发：根据 VPS72 和 CD8A 的共表达将患者分为四个亚型，发现低 VPS72 和高 CD8A 表达的亚型（Lo - Immune）无病生存期更优，高 VPS72 和低 CD8A 表达的亚型（Hi - Immune）较差，这为进一步研究肝癌的免疫微环境提供了新的分类依据。
- 低免疫和高免疫亚型差异表达分析：对 Lo - Immune 和 Hi - Immune 组进行差异分析，发现差异表达基因与 PD - L1 表达和 PD - 1 检查点通路相关，建立了这两个亚型与 PD - 1 通路之间的联系，有助于深入理解肝癌免疫逃逸的机制。
- 低免疫亚型作为肝癌患者免疫治疗反应指标的潜力：分析发现 Lo - Immune 组患者的 PD - 1 表达更高，且 Lo - Immune 和高 PD - 1 表达的共表达亚型与更好的无病生存期相关，提示 Lo - Immune 亚型可能作为预测肝癌免疫治疗反应的指标。
研究结论和讨论部分指出，该研究证实了 CNA 驱动基因 VPS72 表达降低与肝癌免疫细胞浸润增加密切相关，VPS72 和 CD8A 的共表达模式可作为肝癌重要的预后指标，且与 PD1 浸润增强相关，有望成为免疫治疗策略的潜在靶点。然而，目前研究仅揭示了相关性，还需进一步开展临床免疫治疗队列研究进行验证，同时扩大免疫细胞分析范围，通过更多体内外实验深入探究 VPS72 在肝癌免疫治疗中的作用机制。这一研究成果为肝癌的免疫治疗提供了新的思路和潜在靶点，对未来肝癌的精准治疗具有重要意义。
