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这篇综述聚焦抗生素污染与耐药性问题。阐述了制药废弃物污染生态系统、促使耐药基因形成与传播的机制，分析政策监管漏洞，提出政策完善、加强监管、提升公众意识等应对策略，为解决抗生素耐药危机提供思路。
1. 引言
全球健康致力于保障全球民众的健康，而环境是人类健康的重要组成部分。“同一健康”（One Health）理念强调人类活动对环境、动物的影响，以及这些影响反过来对人类的作用，其中抗菌药物耐药性（Antimicrobial Resistance，AMR）备受关注。
抗生素在保障人类健康方面意义重大，它能杀灭或抑制细菌生长。然而，不合理使用或不当处置抗生素危害极大。一方面，会促使个体产生抗生素耐药性；另一方面，即使是低浓度的抗生素废弃物排放到环境中，也会造成污染。据统计，2019 年抗生素耐药性已导致全球 492 万人死亡，这一严峻形势凸显了解决该问题的紧迫性。
制药废弃物来源广泛，包括家庭、农场、工厂、兽医和人类医疗机构等。这些废弃物管理不当，会释放抗生素到环境中，加剧抗生素污染。而且，抗生素在人体内无法完全代谢，含有活性成分的废弃物污染水和空气，不仅会恶化 AMR，还会增加健康风险，甚至导致死亡。在发展中国家，由于缺乏有效的抗生素降解技术，抗生素污染问题愈发严重。
此外，制药公司数量增多，抗生素产量和废弃物也随之增加，进一步加剧了污染。抗生素污染会使水体和土壤中的细菌通过基因突变、外排泵上调等机制产生耐药基因，如 β - 内酰胺类和氟喹诺酮类等亲水性抗生素受细菌细胞膜通透性变化影响，不同细菌还会通过多种机制产生耐药性。因此，加强抗生素使用和废弃物管理的监管迫在眉睫。
本文旨在评估抗生素污染对健康的影响，尤其是其在 AMR 发展中的作用，并探讨通过合作和政策制定来降低相关风险的必要性。
2. 制药废弃物背景
2.1 类型和来源
制药废弃物是指因过期、未使用、洒落、召回、损坏、污染或其他原因而不再使用的药物，以及被严重污染的废弃物品，可分为有害、无害、无药理活性、易燃、刺激性、生态毒性或有害等类型。
其来源多样，家庭、医院、制药生产和兽药使用是主要源头。家庭中，药物经人体代谢排出是主要排放源，约 30 - 90% 的口服药物会以原形或代谢物形式排出，皮肤冲洗的乳膏和药膏也会进入废水系统，在欧洲，约 80% 的环境药物残留源于家庭废水。医院也是重要来源，虽然其废水药物含量高，但对废水药物污染的总体贡献因药物类型而异，欧洲医院贡献约 20% 的废水药物残留。制药生产过程中，生产活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredients，APIs）产生的工业化学残留物会通过直接或间接排放污染水循环，尽管全球占比相对较小，但局部地区污染严重。兽药在兽医护理、水产养殖和农业中广泛使用，动物摄入的药物 30% - 90% 会随粪便排出，水产养殖中药物直接排入水体，牲畜粪便再利用也会使药物进入土壤和水体。
2.2 制药废弃物导致抗生素污染的过程
在人类医疗、食品动物生产、农业中，抗生素的不合理使用和过度应用，以及医疗机构废弃物管理不善，都是 AMR 产生的重要原因。抗菌药物进入环境后，会促使细菌进化，产生越来越多的耐药菌株。在中低收入国家，由于废水处理不足，水体中抗生素耐药微生物含量较高，制药生产场所周边也是如此。因此，需要先进的废弃物处理技术来减少这些影响。
3. 环境中抗生素耐药性的发展及其向人类的传播
3.1 抗生素耐药性的发展机制
抗生素的出现革新了医学，使人类得以治疗许多曾经致命的传染病，推动全球疾病谱从传染病为主向非传染性疾病转变。然而，随着时间推移，细菌逐渐对多种抗生素产生耐药性。到 21 世纪中叶，预计几乎所有细菌都将对目前常用的大多数抗生素产生耐药性，由抗菌药物耐药性导致的死亡人数也可能大幅上升。
细菌产生耐药性的机制主要有三种。一是防止抗生素积累，革兰氏阴性菌可通过减少孔蛋白通道限制抗生素进入，部分细菌还能利用细胞质膜上的外排泵在药物到达靶点前将其排出，外排系统可使细菌对多数抗生素产生耐药性，但对多粘菌素除外。二是修饰抗生素靶点，某些细菌会改变靶分子，阻止抗生素结合，如核糖体亚基修饰、青霉素结合蛋白改变、DNA 促旋酶 / 拓扑异构酶修饰、细菌细胞壁中 D - 丙氨酰 - D - 丙氨酸残基改变等，还可通过水平基因转移（Horizontal Gene Transfer，HGT）获得耐药基因、过表达外排泵等方式产生耐药性。三是通过酶使抗生素失活，细菌产生的 β - 内酰胺酶可降解 β - 内酰胺类抗生素，微生物中的氨基糖苷修饰酶（Aminoglycoside - modifying Enzymes，AMEs）能阻碍氨基糖苷类和氟喹诺酮类抗生素与核糖体结合，氯霉素乙酰转移酶可使氯霉素乙酰化而失活。
耐药突变和基因可通过质粒等移动遗传元件，经结合、转化（直接转移裸露 DNA）或转导（通过噬菌体转移相似 DNA）在细菌间传播，重金属和生物膜形成等因素会加速这一过程。抗生素污染的水生环境是耐药基因传播的重要场所，耐药细菌或基因可通过多种途径传播给人类，如人与人接触、接触污染表面、动物与人传播等，在中低收入国家，由于废弃物处理不当和抗生素使用监管不力，这一问题更为严重。
3.2 抗生素耐药感染对人类健康的影响
在临床实践中，当患者体内无法达到抑制或杀死微生物所需的抗生素浓度时，就会出现耐药现象。耐药细菌对人类健康构成巨大威胁，不合理使用抗菌药物会使常见细菌变成 “超级细菌”，导致一些 “简单” 感染，如尿路感染、上呼吸道感染、伤寒等，引发死亡或严重残疾。
全球范围内，肺炎是 5 岁以下儿童死亡的主要原因之一，由于儿童免疫系统发育不完善，AMR 会加剧这一群体的死亡风险。AMR 还会影响癌症化疗效果，损害手术预后，因为在这些治疗中常预防性使用抗生素。此外，耐药感染治疗难度大，会延长治疗时间，增加医疗成本。
3.3 全球健康后果及与未来大流行的关联
随着抗生素耐药性的持续上升，可能发生复杂疫情或大流行的风险增加，AMR 会加重感染的严重程度，提高死亡率。流感是最有可能引发大流行且 AMR 会产生影响的感染性疾病，2007 年欧洲出现的对奥司他韦耐药的季节性流感 H1N1 毒株迅速传播，最终蔓延全球。流感大流行后的死亡和严重发病可能并非由病毒本身引起，而是继发的细菌感染导致肺炎和败血症，AMR 在其中起到了推波助澜的作用。在与大流行相关的细菌感染中，肺炎链球菌最为常见，研究表明，在 2009 年甲型 H1N1 流感大流行期间，重症监护病房中约三分之一的病例存在细菌合并感染，超过 50% 的死亡病例有细菌感染。
4. 全球协调与政策执行的不足
4.1 政策监管现状
尽管制药污染后果严重，但国际上对其监管不力。药物警戒，尤其是生态药物警戒，旨在监测和控制药物对环境的影响，但目前国际上尚未就环境中的药物问题达成共识。多数制造国虽有减少废弃物环境暴露的政策，但执行、监管和监督存在缺陷。美国、加拿大和欧盟因法规分散、缺乏统一指导方针和执行不力，在解决制药污染问题上进展缓慢；中国出台了控制农民使用抗生素的政策，但未能有效遏制动物抗生素废弃物污染；索马里虽有相关政策，但执行和遵守情况不佳，导致 AMR 高发。
不过，也有一些积极进展。2024 年 9 月，世界卫生组织（WHO）发布了首份抗生素制造商废水和固体废物管理指南，旨在遏制 AMR 的出现，通过全球合作严格执行该指南，有望改善制药废弃物管理，提高抗生素使用者的意识。
4.2 公众意识和教育差距
公众对 AMR 和抗生素合理使用的认知差异，尤其是在发展中国家，导致抗生素滥用和废弃物不当处理现象普遍存在，加剧了环境污染。例如，黎巴嫩 50% 的人口存在自我药疗行为，其中 30% 涉及抗生素使用，研究发现这与公众教育水平、观念和对抗生素的误解有关；孟加拉国的研究也表明，超过 70% 的人因缺乏相关知识和培训，对抗生素耐药性问题漠不关心。
5. 解决方案和未来方向
5.1 政策和监管响应
WHO 发布的抗生素制造商废水和固体废物管理指南，为降低 AMR 的出现和传播提供了基于人类健康的目标，并提出风险管理的最佳实践，包括内部和外部审计以及公众透明度。许多国家也制定了相关政策，如英国国家医疗服务体系（NHS）推出基于订阅的计划，鼓励开发新抗生素，避免过度使用；印度的 AMR 国家行动计划强调制药生产中加强废弃物管理和过程控制；巴西通过多项法规规范医疗保健活动中的废弃物管理和处置；美国、加拿大和欧盟也有各自的政策，但在执行和监管方面存在差异。此外，欧美等地区禁止在动物饲料中使用抗生素作为生长促进剂，以减少制药污染和对抗 AMR。
5.2 药物管理
合理、优化和有效的处方开具，有助于减少药物对环境的影响。药房应建立标准操作程序，收集患者未使用或过期的药物，并妥善处理制药废弃物，还可通过获得废弃物管理活动认证，规范操作流程，降低药物消费和积累。
5.3 公众意识和教育
开展宣传活动，提高公众对抗生素合理使用和未使用或过期药物正确处置的认识至关重要。通过教育，让公众了解抗生素滥用的危害、正确的用药方法以及废弃物处置方式，从而减少不合理使用和不当处置行为。
5.4 制药废弃物控制的技术方法
在废水处理方面，臭氧氧化、反渗透、超滤和活性炭利用等先进技术，能够有效去除传统处理工艺难以消除的药物化合物。瑞典和德国的先进废水处理厂采用臭氧氧化和活性炭技术，可去除高达 98% 的制药废弃物。此外，利用真菌进行生物修复，将抗生素废弃物转化为毒性较低的化合物，为环境友好型处理方式提供了新的思路。
6. 结论
抗生素污染在 AMR 的产生中起着关键作用，对全球健康构成严重威胁。其来源于制药生产、医疗机构和药物不当处置，为耐药细菌的滋生和传播创造了条件，不仅危害公众健康，还增加了人类和动物感染的治疗难度，导致疾病迁延不愈、死亡率上升和医疗成本增加。
目前，仍需进一步研究以全面了解抗生素污染的范围、环境传播途径及其与 AMR 的关系。后续研究应聚焦于开发创新的废水处理方法、改进制药生产工艺，以及评估全球和区域制药废弃物管理法规的有效性。同时，提高公众对抗生素合理使用和正确处置的意识也至关重要。政府、企业和社会各界应共同努力，制定协调一致的策略，加强执法力度，改进废弃物管理技术，推动可持续的制药生产，以应对这一全球性挑战。
