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为解决艾拉培加德酶（elapegademase）在腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷（ADA-SCID）患者中的安全性和有效性数据有限的问题，研究人员开展了一项多中心注册研究。结果显示，该药在长达 4 年的使用中效果良好且无新安全问题，对患者治疗意义重大。
在人体的生命活动中，有一种极为关键的酶 —— 腺苷脱氨酶（Adenosine Deaminase，ADA），它在嘌呤补救途径里发挥着重要作用。一旦编码 ADA 的基因出现天生的遗传变异，就可能引发一种极为罕见且可能致命的常染色体隐性疾病 —— 腺苷脱氨酶缺陷型严重联合免疫缺陷（Adenosine Deaminase - Deficient Severe Combined Immunodeficiency，ADA-SCID）。这种疾病在新生儿中的发病率大约为 1/200,000 - 1,000,000，在严重联合免疫缺陷（SCID）病例里占比约 10 - 15%。ADA 基因变异会让 ADA 的表达出现全身性缺陷，T 细胞、B 细胞和 NK 细胞最容易受到嘌呤代谢物积累的影响，细胞内的脱氧腺苷核苷酸（dAXP）达到毒性水平时，不仅会导致 SCID，还会大幅增加患者发生机会性感染的风险，高浓度的毒性代谢物甚至会影响肺、骨骼、皮肤、胃肠道等多个系统，引发一系列症状。
目前，针对 ADA-SCID，异基因造血干细胞移植（Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant，HSCT）或自体造血干细胞基因添加疗法（Autologous Hematopoietic Stem Cell Gene Addition Therapy，HSC-GT）是仅有的根治性疗法。但在患者无法接受这些疗法，或是移植治疗后免疫功能未能恢复到可接受水平时，酶替代疗法（Enzyme Replacement Therapy，ERT）就成为了主要的治疗手段。ERT 通过提供外源性的功能性 ADA 酶，降低淋巴细胞和非免疫细胞中的 dAXP 水平，促进免疫恢复，减少严重感染，支持患者正常生长，还能预防或逆转器官损伤。不过，ERT 并不能彻底治愈疾病，需要长期规律给药维持疗效。
过去，用于 ERT 治疗的药物是 Adagen?（培加酶，pegademase），它是一种聚乙二醇化修饰的牛源 ADA，自 1990 年在美国开始使用，21 世纪初在欧盟应用。虽然培加酶能迅速提升血浆 ADA 活性，降低细胞内 dAXP 代谢物水平，让多数患者的 T 细胞、B 细胞和 / 或 NK 细胞数量增加，但它存在传播牛海绵状脑病（Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）的风险，且对牛源产品有依赖性。
为了解决这些问题，2018 年，艾拉培加德酶（elapegademase，Revcovi?，elapegademase-lvlr）作为一种聚乙二醇化重组牛源 ADA，取代了培加酶，成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗儿童和成人 ADA-SCID 的 ERT 药物。不过，由于 ADA-SCID 极为罕见，艾拉培加德酶的临床经验有限，此前的临床研究样本量较小、时间较短。为了进一步了解其安全性和有效性，研究人员开展了这项多中心注册研究（NCT03878069），该研究成果发表在《Journal of Clinical Immunology》上。
研究人员开展的是一项单臂、开放标签、多中心注册研究。研究对象为需要接受艾拉培加德酶 ERT 治疗的 ADA-SCID 患者，这些患者来自美国 14 个研究中心。根据患者之前的 ERT 治疗经历，将他们分为三组：未接受过 ERT 治疗的患者（ERT-na?ve patients，EN，7 例婴儿和儿童）、从培加酶转换为艾拉培加德酶治疗的患者（pegademase-transitioning patients，PT，21 例）、参与过美国 3 期临床试验（STP-2279-002）的患者（STP，4 例）。在研究过程中，患者按照常规临床护理方案接受治疗，由主治医生确定每个患者的最佳长期剂量和给药方案。研究主要观察指标包括谷血浆 ADA 活性、总谷红细胞脱氧腺苷核苷酸（dAXP），次要观察指标有淋巴细胞计数、住院情况、感染情况和安全性指标等。
研究结果显示，到研究结束时，多数患者（75%）的血浆 ADA 活性达到或超过最低阈值（≥30 mmol/h/L），dAXP 水平达到或低于最高阈值（≤0.02 mmol/L）。EN 组患者在接受艾拉培加德酶治疗后，血浆 ADA 活性维持在最佳水平，淋巴细胞计数增加，感染情况可控，在长达 30 个月的治疗期间无死亡病例。STP 组所有患者和 66.7% 的 PT 组患者，在长达 48.6 个月的治疗中，ADA 和 dAXP 水平持续保持良好，感染率、住院率和淋巴细胞计数稳定。不过，也有部分患者（25%）未能达到或维持最佳的 ADA 水平和 dAXP 解毒水平。
在淋巴细胞计数方面，EN 组的淋巴细胞计数高于其他组，但由于数据稀疏，免疫球蛋白计数（IgA、IgM 和 IgG）未得出有意义的结论。临床状态方面，ADA-SCID 婴儿出生时免疫功能受损，3 例 EN 组患者在治疗第一年发生感染；PT 组和 STP 组感染率保持稳定，达到 ADA 和 dAXP 目标阈值的患者感染率较低。研究期间共发生 88 次治疗期间出现的感染，22 次为严重感染，需要住院治疗，其中 COVID-19 感染最为常见。此外，15 名患者共住院 27 次，主要原因是感染和呼吸系统疾病。
安全性方面，研究未发现新的、意外的安全问题。在 26 例患者中观察到 117 次治疗期间出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events，TEAEs），只有 4 例患者的 7 次事件可能与艾拉培加德酶相关，但均未导致治疗中断。19 例患者发生了 39 次严重不良事件（Serious Adverse Events，SAEs），均与药物治疗无关，最常见的是 COVID-19 感染。
综上所述，这项注册研究表明，未接受过 ERT 治疗的 ADA-SCID 婴儿和儿童（EN 组）在接受艾拉培加德酶治疗长达 30 个月时，能达到并维持最佳血浆 ADA 活性，增加淋巴细胞计数，感染率可控且无死亡病例。之前参与美国 3 期研究的患者（STP 组）和 66.7% 从培加酶转换治疗的患者（PT 组），在长达 48.6 个月的治疗中，也能维持良好的 ADA 和 dAXP 水平，感染率、住院率和淋巴细胞计数稳定。尽管各项指标存在一定差异，但患者在治疗期间未出现临床恶化。这充分证明了艾拉培加德酶在长达 4 年的使用中具有长期有效性和安全性，对维持患者免疫力、预防严重感染具有重要意义。不过，研究也存在局限性，如免疫功能、免疫球蛋白水平、生长情况、生活质量和免疫原性等方面的数据收集稀疏且不一致，这为未来的研究指明了方向。
