综述：儿童癌症患者在肿瘤治疗期间及治疗后的骨密度：一项系统综述和荟萃分析

这篇综述通过系统回顾和荟萃分析，量化了儿童癌症患者及幸存者的骨密度 Z 评分。发现治疗期间和治疗后患者骨密度（BMD）下降，且存在骨折风险。建议关注癌症治疗对 BMD 的影响，并研究辅助治疗预防骨丢失的效果。

　　

儿童癌症幸存者骨密度研究背景

在儿童癌症治疗领域，近年来取得的显著进展使得 5 年生存率提升至超过 85%。不过，这也使得癌症及其治疗所带来的长期后遗症逐渐显现，骨质疏松便是儿童癌症幸存者（CCS）面临的重大问题。大量研究表明，CCS 发生骨脆性骨折的风险增加，同时通过双能 X 线吸收法（DXA）测量的骨密度（BMD）也有所降低。

此前 Morales 等人进行的一项荟萃分析显示，CCS 与健康儿童在 DXA 测量的 BMD（g/cm2）方面并无显著差异。但该分析仅局限于全身 BMD 的评估，而且纳入研究数量较少（n=4）。在临床中，评估脊柱和髋部等特定部位的 BMD 对预测骨折风险更为关键，因为这些部位在骨质疏松相关的骨折中具有重要意义。此外，利用儿科和成人的标准数据库将原始 BMD 分数转化为性别和年龄特异性的 Z 评分，有助于对多项研究的数据进行汇总和比较，增强荟萃分析的统计效力。而且，骨质减少 / 骨质疏松的定义在很大程度上依赖于 BMD Z 评分。然而，目前尚无系统综述和荟萃分析对儿童癌症患者治疗期间及治疗后的 BMD Z 评分进行量化。

研究方法

本研究进行了一项荟萃分析，以探究儿童癌症患者和幸存者的 BMD Z 评分，并使用元回归模型分析影响 BMD Z 评分的因素。整个研究过程严格遵循 Cochrane Back Review Group（CBRG）、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）声明以及 Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology（MOOSE）报告指南的要求。

在检索策略和研究选择程序方面，该综述在国际系统评价前瞻性注册平台（PROSPERO）进行了注册，注册号为 CRD42023466971。研究人员借助图书馆员的协助，使用控制词汇和自由文本术语，在 CINAHL、Embase、PubMed、SPORTDiscus 和 Web of Science 等数据库中进行了系统检索，检索时间范围从数据库建立至 2023 年 11 月。除了数据库检索，还对参考文献进行了手动检索，以发现潜在符合条件的文章。

研究筛选由两位作者（A.M.M. 和 F.B.）依据既定的纳入和排除标准独立进行。纳入标准包括：针对 18 岁前被诊断患有癌症且正在接受治疗或已完成治疗的儿童和青少年；报告腰椎、髋部 / 股骨颈或全身 DXA BMD Z 评分；研究设计为前瞻性、纵向研究或有常规护理对照组的干预性研究。排除标准有：患者 / 幸存者患有骨坏死（若研究提供了有和无骨坏死的亚组，则无骨坏死的亚组被纳入分析）；未报告本综述关注的结局；非英文撰写的研究；病例报告 / 系列、社论、摘要、评论和综述等。

数据提取工作由两位作者（A.M.M. 和 H.L.）利用 Covidence 中的结构化表格完成，每周开会解决提取过程中的不一致问题。提取的信息涵盖研究的多个方面，如样本量、队列年份、研究设计、癌症诊断类型、癌症诊断时的年龄、BMD 评估时的年龄、种族和民族、骨折细节、DXA 制造商、型号、软件和参考标准等，主要结局指标为 BMD Z 评分。同时，还根据纳入研究的可用数据对骨折患病率进行了考察。在数据处理过程中，针对不同类型的数据（如中位数、范围、四分位数间距、标准误差等），研究人员采用了相应的公式进行转换，以统一数据形式便于分析。对于以图表形式呈现的数据，则使用特定工具（WebPlotDigitizer）进行提取。

在风险偏倚评估方面，两位作者（A.M.M. 和 H.L.）在 Covidence 中使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）对纳入研究的方法学质量进行独立评估。该量表评分范围为 0 - 9 分，分数越高表示研究质量越高，其中 0 - 3 分为低质量，4 - 6 分为中等质量，7 - 9 分为高质量。

统计分析采用了三水平混合效应荟萃分析，将研究作为随机效应纳入模型，以考察儿童癌症治疗期间和 CCS 的 BMD Z 评分。Z 评分反映了与年龄和性别匹配的标准数据相比，BMD 的相对强度和方向，负效应量意味着 BMD 低于平均水平。分析过程中报告了聚类稳健点估计和 95% 置信区间（CI），并采用逆抽样方差加权法来考虑研究内和研究间的方差（tau2）。所有模型均使用限制最大似然估计法。当平均差异（MD）低于p<0.05的显著性水平时，认为结果具有统计学意义。使用 Cochran Q 检验评估统计异质性，当I2大于 50% 时表示存在高度异质性。通过轮廓增强漏斗图和 Egger 检验来探究发表偏倚。此外，还进行了异质性、发表偏倚、敏感性和调节因素分析，以验证结果的可靠性。对于骨折患病率，采用随机效应模型结合双反正弦变换进行分析。在亚组分析中，针对纵向研究按诊断时间和 BMD 区域进行分组，使用稳健估计生成多水平模型，并采用固定效应和调节因素模型进行比较。元回归模型则用于检验潜在调节因素与感兴趣结局之间的关联，假设的调节因素包括诊断时的年龄、评估时的年龄、诊断后的时间、性别、队列年份和身高。当β±SE低于p<0.05的显著性水平时，认为调节因素与结局之间存在显著关联。所有分析均使用 R 语言中的 meta、metafor 和 clubSandwich 软件包完成。

研究结果

通过检索，共获取 9381 项研究。去除重复项后，对 7885 项潜在记录进行标题和摘要筛选，其中 7090 项因与研究问题无关被排除。随后，又有 746 项报告因各种特定原因被排除，最终 49 项研究（共 4547 名参与者）被纳入本荟萃分析。

在纳入研究的特征方面，14 项研究涉及新诊断为癌症且正在接受治疗的儿童（1581 名参与者，平均年龄 [标准差] 为 8 [1.6] 岁）；18 项研究关注 18 岁以下已完成治疗的 CCS（1094 名参与者，平均年龄 [标准差] 为 12 [1.7] 岁）；16 项研究针对 18 岁以上已完成治疗的 CCS（1777 名参与者，平均年龄 [标准差] 为 26.6 [4.0] 岁）；还有 1 项研究（95 名参与者）对两个年龄组分别进行了分析。通过 NOS 风险偏倚评估，相关结果在补充信息中呈现。

在 BMD Z 评分方面，接受癌症治疗的儿童，其不同部位的 BMD Z 评分相较于基线均显著下降（平均差异：?0.36，95% CI：?0.62至?0.11；p=0.01），异质性（I2）为 73%，轮廓增强漏斗图显示存在发表偏倚。虽然诊断后的时间与 BMD Z 评分差异无显著关联，但 BMD 测量部位是显著的调节因素。

对于 18 岁以下的儿童和青少年 CCS，腰椎 BMD Z 评分显著降低（?0.85 SD，95% CI：?1.17至?0.54；p<0.001），异质性（I2）为 48%，存在发表偏倚。限制分析范围为提供均值和标准差的研究（n=12）时，效应量增大，但异质性也升高；限制为 NOS 评分 5 分及以上的研究（n=11）时，异质性降为 0%，但 BMD 仍显著降低。髋部 / 股骨颈 BMD Z 评分同样显著降低（?1.03 SD，95% CI：?1.38至?0.68；p<0.001），异质性（I2）为 42.6%，无发表偏倚。类似地，不同分析限制条件下，效应量和异质性有所变化，但 BMD 降低均具有统计学意义。而全身 BMD Z 评分未发现明显变化（?0.09 SD，95% CI：?0.72至0.54；p=0.720），异质性（I2）为 24%，无发表偏倚。

18 岁以上的成年 CCS 中，腰椎 BMD Z 评分显著降低（?0.46 SD，95% CI：?0.67至?0.26；p<0.001），异质性（I2）为 24.4%，无发表偏倚。髋部 / 股骨颈 BMD Z 评分也显著降低（?0.36 SD，95% CI：?0.57至?0.16；p<0.001），异质性（I2）为 13.8%，存在发表偏倚。全身 BMD Z 评分同样未显示出明显影响（?0.18 SD，95% CI：?0.56至0.2；p=0.300），异质性（I2）为 43.2%，无发表偏倚。

调节因素分析表明，腰椎 BMD Z 评分与评估时的年龄呈显著正相关，与男性性别呈显著负相关；髋部 / 股骨颈 BMD Z 评分与评估时的年龄、诊断后的时间和身高呈显著正相关，与男性性别呈显著负相关；而全身 BMD Z 评分与所考察的变量均无显著关联。

在骨折患病率方面，接受癌症治疗的儿童中，6 项研究（877 名患者）的骨折频率在 0/27（0%）至 10/41（24%）之间，汇总骨折患病率为 13%（95% CI：7% 至 19%），异质性（I2）为 82%。CCS 中，13 项研究（919 名幸存者）的骨折频率在 0/31（0%）至 40/95（42%）之间，汇总患病率为 15%（95% CI：9% 至 23%），异质性（I2）为 87%。

讨论

本研究是首次对儿童癌症患者和 CCS 的 BMD Z 评分进行量化的荟萃分析，有三个关键发现。其一，接受癌症治疗的儿童不同部位 BMD Z 评分显著下降，髋部 / 股骨颈的下降幅度比腰椎更为明显。其二，CCS 的 BMD 显著低于非癌症人群，且年龄较大和女性性别与 BMD 降低风险较低相关。其三，接受治疗的儿童癌症患者和 CCS 发生临床显著骨折的风险增加。

这些结果具有重要的临床意义。以往，近端股骨在儿科人群中不被视为 DXA 评估的最佳部位，但本研究表明，对于活动受限的儿童，评估负重部位的 BMD 至关重要。因为在健康男孩中，股骨颈 BMD 每降低一个标准差，骨折的优势比就增加 1.8。这引发了对近端股骨扫描在监测治疗、疾病进展和预测骨折风险方面作用的思考。

根据国际临床骨密度测量学会（ISCD）的定义，儿科骨质疏松的诊断标准为：在无局部疾病或高能量创伤的情况下，存在一处或多处椎体压缩骨折；或有临床显著骨折史且 BMD Z 评分≤?2.0 。在本研究队列中，虽未达到 BMD 的骨质疏松诊断标准，但骨折现象较为常见，其汇总骨折患病率为 15%，与儿童和成人糖皮质激素诱导的骨质疏松人群相似。

ISCD 也指出，BMD 并不能排除骨折的可能性。本研究发现，女性性别和诊断后时间较长与检测到 BMD 降低的风险较低相关，但在荷兰的一项全国性队列研究中，成年女性 CCS 的首次骨折标准化发生率高于男性。这提示可能存在骨微结构异常导致骨脆性增加，但目前对于抗癌治疗如何影响骨骼的结构和材料特性了解甚少。此外，部分研究中参与者性别的确定方法不够明确，这也可能对研究结果产生一定影响。

研究还发现，BMD 不受队列年份和诊断时年龄的调节。尽管儿童癌症治疗不断进步，但不同癌症类型和风险组的治疗方法存在差异。例如，急性淋巴细胞白血病患儿风险越高，治疗强度越大，而诊断时的年龄是风险分层方案中的一个预后因素。本研究结果基于人群均值，未来研究应优先评估个体患者数据，深入了解特定治疗策略和剂量的影响，并测试辅助治疗（如针对性运动和饮食疗法）预防儿童癌症患者和幸存者骨丢失的有效性。

研究的优势、局限性和偏倚风险

本综述的优势在于：综合了 49 项研究，涵盖 4547 名儿童癌症患者和幸存者；采用三水平混合效应荟萃分析，考虑了纳入研究效应量的嵌套结构；进行了亚组、敏感性和元回归分析，考察了多种非可改变因素和方法学特征的影响。

然而，研究也存在局限性。首先，对于 18 岁以下的 CCS，单一的绝对腰椎 BMD 值可能因使用的儿科参考标准不同而产生差异较大的 BMD Z 评分，这可能部分导致了 18 岁以下 CCS 中 BMD Z 评分的较高异质性。尽管前瞻性分析主要关注组内 BMD Z 评分变化，但这一因素仍需考虑。通过敏感性分析发现，排除 NOS 评分最低（4 分）的研究可使异质性降为零，这些研究得分低的原因包括 CCS 组和对照组使用不同的 DXA 制造商（技术不同）或未与社区（本地）人群 BMD 评分进行比较。其次，DXA 测量的面积 BMD 存在尺寸伪影。虽然进行了身高的元回归分析并发现其与髋部 / 股骨颈 BMD Z 评分相关，即身材较矮的个体 BMD 值较低，但目前针对生长因素调整 BMD Z 评分的建议在实践中很少被应用。最后，本研究中成年长期 CCS 的平均年龄为 27 岁，尚未达到骨折风险大幅增加的年龄段，对于老年 CCS 的 BMD 状况了解有限。

结论

研究结果表明，接受癌症治疗的儿童存在 BMD 下降的情况，且这种下降会持续到幸存期乃至成年。随着成年 CCS 群体的不断扩大，这些发现具有重要意义。一方面，应提高对癌症治疗对 BMD 不良影响的认识；另一方面，未来研究需进一步评估辅助治疗（如针对性运动和饮食疗法）在预防儿童癌症患者和幸存者骨丢失方面的有效性。