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在药物滴定研究中，药物滴定悖论及个体内变异会干扰暴露 - 反应（ER）关系的准确评估。研究人员通过模拟吗啡滴定试验，评估四种 PKPD 建模方法。结果显示，IIV + SDE 和 L2METHOD 可无偏估计 ER 关系，强调了准确刻画个体内变异的重要性。
在临床药物治疗过程中，常常会出现一些令人困惑的现象。比如，有时候医生给患者增加药物剂量，期望能获得更好的治疗效果，可实际情况却是药物浓度升高了，疗效却没有提升，甚至可能更差。这就是所谓的 “药物滴定悖论”（Drug Titration Paradox），即较高的药物浓度与较差的疗效结果之间存在着看似矛盾的关联。出现这种情况，是因为医生为了达到理想的治疗效果会调整患者的药物剂量，而疾病严重程度的个体差异以及对药物反应的不同，都会干扰药物浓度与疗效之间真实关系的判断。
在存在个体内疾病状态显著变异性的情况下，药物滴定悖论不仅会在群体层面出现，在个体层面也会有所体现。想象一下，一位疼痛患者，其疼痛程度在一天内会因为各种原因（如身体活动、情绪变化等）而波动，这就是个体内变异（Intra - Individual Variability）。当疼痛加剧时，医生会增加药物剂量，使得药物浓度上升，但此时患者的疼痛评分可能并没有下降，甚至还升高了，这就导致了在个体层面上药物浓度与疗效之间的异常关系。
以往的研究表明，当药物滴定悖论在个体层面出现时，如果无法测量潜在的混杂因素，想要准确得出药物剂量与效果之间的关系几乎是不可能的。然而，在临床实践中，像镇痛这样的领域，个体的最佳药物剂量是不断变化的，持续的药物滴定是优化药物治疗的重要策略。为了让药代动力学 - 药效学（PKPD）建模能够回答诸如 “最佳起始剂量是多少”“是否应根据患者特征个性化起始剂量” 等关键临床问题，就需要找到合适的 PKPD 分析方法，即便存在个体内变异，也能无偏地分析滴定研究数据。但目前从这些临床场景中分析观察数据，在方法学上仍面临巨大挑战。
基于此，来自 LAP&P Consultants BV、Certara Inc、莱顿大学（Leiden University）等机构的研究人员开展了一项研究。他们以吗啡治疗疼痛为例进行模拟研究，旨在探讨在存在显著个体内疾病严重程度变异的临床环境中，药物滴定悖论在群体和个体层面的表现，并评估四种 PKPD 分析方法获取无偏暴露 - 反应（ER）关系估计值的能力。该研究成果发表在《The AAPS Journal》上。
研究人员运用了以下几种关键技术方法：首先，使用 NONMEM 7.5.1 软件进行临床试验模拟，针对 100 名患者，在 48 小时内每 2 小时模拟一次疼痛评分，并依据设定的滴定算法给予不同剂量的吗啡。同时，采用已发表的吗啡群体药代动力学（PK）模型模拟吗啡浓度随时间的变化，考虑个体间 PK 参数的变异性。然后，运用四种不同的 PKPD 分析方法对模拟数据集进行建模分析，分别是仅考虑个体间变异性（IIV Only）的模型、包含 IIV 和个体内不同时间点间变异性（IOV）的模型、使用随机微分方程（SDE）结合扩展卡尔曼滤波器的模型（IIV + SDE）以及考虑残差误差自相关（L2METHOD）的模型。
研究结果如下：
- 药物滴定悖论在模拟数据中的体现：模拟数据中疾病状态的变异性和滴定设计共同导致了在群体层面上观察到的疼痛评分出现药物滴定悖论。在滴定前，疼痛与吗啡浓度的相关性符合真实的暴露 - 反应关系，但在滴定阶段，却出现了相反的相关性，即较高的吗啡浓度伴随着较高的疼痛评分。由于模拟中包含了基础疼痛的个体内和个体间变异性，在个体层面也能观察到药物滴定悖论。例如，在一名代表性模拟受试者中，基础疼痛因布朗运动（Brownian motion，一种随机过程）而随机波动，疼痛加剧时受试者会接受更多吗啡，导致较高的吗啡浓度与较高的疼痛评分相关，尽管在模拟模型中吗啡具有止痛效果。
- 不同 PKPD 建模方法的效果：不同的 PKPD 建模方法对暴露 - 反应关系的估计结果差异很大。“IIV only” 和 “IIV + IOV” 这两种模型未能准确估计 “真实” 的暴露 - 反应关系。“IIV only” 模型对 Emax的估计存在很大偏差，估计值常接近 0，甚至在 59/100 的数据集中出现药物效果方向的逆转；“IIV + IOV” 模型虽在一定程度上减轻了偏差，但仍存在显著偏差。而 “IIV + SDE” 和 “L2METHOD” 这两种方法通过考虑个体内观察值之间的相关性，成功地对暴露 - 反应关系进行了无偏估计。并且，“L2METHOD” 与 “IIV + SDE” 模型的估计结果高度一致，在 95/100 的数据集中，“L2METHOD” 对 Emax的参数估计值与 “IIV + SDE” 模型的估计值相差在 2.5% 以内。
- 基于因果推断的图形分析：利用因果推断的原理和术语，研究人员绘制了简化的有向无环图（DAG）。个体内变异性会导致个体内观察值之间产生相关性，而先前的观察值用于药物剂量的滴定，这就打开了药物暴露与结果之间的非因果混杂路径，会导致暴露 - 反应关系的估计出现偏差。通过控制先前的观察值，无论是像 “IIV + SDE” 方法那样在每次观察后更新预测的基础疼痛，还是像 “L2METHOD” 方法那样对残差误差的相关性进行建模，都可以关闭混杂路径，从而无偏地估计暴露 - 反应关系。
研究结论和讨论部分指出，即便存在强烈的个体内疾病严重程度变异性和药物滴定，使用合适的分析技术，如包含随机微分方程（IIV + SDE）或考虑观察值之间残差误差的相关性（L2METHOD），就能够获得无偏的浓度 - 效应关系估计值。这些方法避免偏差的原理可以从因果推断理论中得到解释，即充分控制先前的观察值可以关闭由滴定引起的混杂路径，这是一个普遍适用的原则。然而，在不同的环境和 PKPD 模型中，实现 “对先前观察值的充分控制” 的具体方式可能不同，需要根据实际情况进行调整。
此外，研究还发现，控制滴定引起的混杂并不依赖于对驱动个体内变异性的潜在因素的了解或测量，前提是滴定决策的输入（如疼痛评分）在数据集中是可用的。但在实际临床情况中，可能会出现医疗人员未记录疼痛评分或数据被汇总等情况，导致无法区分滴定与药物的药理作用。
总的来说，这项研究强调了在 PKPD 建模中准确刻画个体内变异性以避免偏差的重要性，尤其是在滴定设计常见的临床领域，如镇痛。它为临床药物治疗中合理选择药物剂量、优化治疗方案提供了理论依据和方法参考，有助于提高药物治疗的精准性和有效性。
