他汀治疗期间线粒体自噬（mitophagy）作为结直肠癌（CRC）细胞内在脆弱性的发现：基于患者来源类器官（PDOs）的筛选研究

本研究通过患者来源类器官（PDOs）和异种移植模型（PDOX）揭示了他汀类药物（statins）在结直肠癌（CRC）治疗中的新机制。研究发现阿托伐他汀（atorvastatin）通过诱导线粒体功能障碍（mitochondrial dysfunction）和凋亡（apoptosis）发挥抗癌作用，而癌细胞通过激活线粒体自噬（mitophagy）清除损伤线粒体以维持生存。临床队列分析证实线粒体自噬水平与他汀疗效呈负相关，联合使用自噬抑制剂氯喹（CQ）可显著增强他汀的抗癌效果。该研究为优化他汀类药物的临床应用提供了重要理论依据。

　　研究背景与意义
结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，除降胆固醇作用外，流行病学研究显示其可改善CRC患者预后，但疗效存在显著个体差异。本研究利用患者来源类器官（PDOs）模型，揭示了他汀抗癌作用的分子机制及其耐药原因。

主要发现

1. 他汀诱导CRC细胞线粒体功能障碍
   通过5例CRC-PDOs模型证实，阿托伐他汀处理导致剂量依赖性细胞活力下降。流式细胞术和免疫荧光显示凋亡标志物cleaved caspase-3和PARP剪切显著增加。RNA测序和功能实验表明，他汀处理导致线粒体膜电位（ΔΨm）降低、活性氧（ROS）积累、三羧酸循环（TCA）代谢物减少以及线粒体呼吸功能受损。

2. 线粒体自噬的促生存作用
   通过商业化mitophagy染料和Western blot检测发现，他汀处理显著增加PINK1/Parkin通路介导的线粒体自噬。线粒体质量分析显示自噬特异性清除受损线粒体，而非抑制生物合成（PGC-1α/TFAM表达未改变）。临床队列分析建立mitophagy评分系统，证实高mitophagy评分患者从他汀治疗中获益有限。

3. 联合治疗策略的验证
   在PDOs和PDOX模型中，自噬抑制剂氯喹（CQ）与他汀联用产生显著协同效应（synergy score >10）。特别在对他汀敏感性较低的PDO-CRC-V模型中，联合治疗使肿瘤体积减少65%。免疫健全的AOM/DSS小鼠模型进一步验证该组合的疗效，肿瘤负荷降低达72%。

机制创新与临床价值
本研究首次系统阐明：①他汀通过破坏线粒体功能而非仅通过胆固醇途径发挥抗癌作用；②线粒体自噬是CRC细胞抵抗他汀治疗的关键内在机制；③FDA已批准的CQ可有效逆转这一耐药表型。这些发现为临床优化他汀用药策略提供了重要依据，特别是对传统治疗响应不佳的患者群体。

研究局限与展望
当前研究尚未完全解析他汀诱导线粒体损伤的具体分子途径，且PDOs主要来自II-III期患者。未来需扩大样本涵盖各分期病例，并探索更特异的mitophagy抑制剂以降低CQ的潜在副作用。