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在阿尔茨海默病（AD）研究中，为探索其代谢机制，研究人员从 RNA-Seq 数据中提取转录组和基因组信息，构建个性化代谢模型。结果显示，该模型能更准确识别 AD 相关代谢途径，这为 AD 研究提供新视角，有助于深入理解疾病代谢机制。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一种复杂且尚无确切治疗方法的疾病，给患者及其家庭带来沉重负担。随着全球老龄化加剧，AD 的防治成为亟待解决的医学难题。从代谢角度深入探究 AD 发病机制，对开发有效治疗策略至关重要。过往研究虽发现 AD 患者存在线粒体功能障碍、脂质代谢受损和能量代谢降低等代谢异常，但传统研究方法难以全面系统地解析其代谢全貌。基因组规模代谢模型（Genome-scale metabolic models，GEMs）虽能综合分析细胞代谢，但仅整合转录组数据时，忽略了基因组变异对代谢的影响。在此背景下，为更深入了解 AD 代谢机制，来自土耳其盖布泽技术大学（Gebze Technical University）的研究人员开展了相关研究。
研究人员从三个不同的大型 AD 研究队列（The Religious Orders Study 和 Rush Memory and Aging Project、Mayo Clinic、Mount Sinai Brain Bank）中获取 RNA 测序（RNA-Seq）样本数据。他们运用多种技术方法，从同一 RNA-Seq 样本中同时提取转录组和基因组信息，进而构建个性化代谢模型。在数据处理过程中，使用 FastQC 工具进行质量控制，Trimmomatic 修剪低质量序列，STAR 算法进行序列比对，featureCounts 获取原始计数，Deseq2 进行样本间归一化。利用 GATK 工具进行变异检测和注释，GenePy 算法计算基因水平致病性得分。通过整合这些数据，借助 iMAT 算法将基因表达数据映射到人类基因组规模代谢模型（Human-GEM）上，构建出个性化代谢模型。
研究结果如下：
- iMAT 模型比较：构建的 AD、ADnar（考虑基因组变异的 AD 模型）和对照模型显示，AD 和对照模型中活性反应数量分布更相似，而 ADnar模型分布更分散。基因组成分析表明，ADnar模型的显著反应列表中 AD 相关基因显著富集，这表明整合致病性变异数据能更好地在基因水平反映 AD 状态。
- 差异扰动途径：添加致病性变异影响后，模型中差异扰动反应数量增加。研究发现，鞘脂代谢、糖酵解 / 糖异生、脂肪酸氧化等途径仅在 ADnar模型中显著扰动。此外，不同脑区样本构建的模型中，还存在一些仅在变异感知模型中差异扰动的途径，如胆汁酸、硫酸软骨素 / 硫酸乙酰肝素和鞘糖脂生物合成等。这些结果表明，整合基因组变异能捕捉到更多与 AD 相关的重要途径。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次从同一 AD 和对照 RNA-Seq 样本中同时确定基因表达水平和致病性变异，构建个性化代谢模型。与仅基于基因表达数据构建的模型相比，变异整合模型能更准确地揭示与 AD 代谢密切相关的途径，如脂肪酸氧化、胆汁酸代谢等。基因水平分析也显示，ADva模型中显著扰动反应列表的 AD 相关基因富集程度更高。不同脑区样本构建的模型中，变异整合模型的途径相似性更高，这表明遗传效应在不同脑区更具一致性。然而，该研究也存在一定局限性，如仅考虑了预测影响蛋白质表达的基因组变异，忽略了内含子区域变异（eQTLs）对基因表达的调控作用，且未考虑翻译后修饰对酶活性的影响。未来研究可基于转录组全关联研究（TWAS），整合受变异调控的代谢基因信息，并考虑翻译后修饰的影响，进一步完善代谢模型。总体而言，该研究为 AD 代谢机制研究提供了新视角，有助于推动 AD 治疗策略的开发，在 AD 研究领域具有重要意义。
