优化腺相关病毒（AAV）基因治疗载体：平衡疗效、持久性与安全性，推动临床应用的关键突破

为解决腺相关病毒（AAV）载体中未甲基化的 CpG 二核苷酸引发免疫反应影响治疗效果的问题，研究人员开展优化富含 CpG 的 AAV8 载体 pVR59 的研究。结果得到 CpG 缺失载体 pNC182，维持疗效且降低免疫反应，为 LPLD 治疗及 AAV 载体设计提供思路。

　　腺相关病毒（Adeno - associated viral，AAV）载体是基因治疗的理想平台，它能将治疗性物质安全有效地递送至各个靶器官，低免疫原性有助于产生持久的治疗效果。然而，近期研究发现 AAV 载体中 CpG 含量意义重大，未甲基化的 CpG 二核苷酸会触发 Toll 样受体 9（TLR9）介导的免疫反应，导致转导细胞迅速被清除。临床证据表明，CpG 含量与治疗成功率呈负相关，较低的 CpG 计数与持续的转基因表达相关。在此，研究人员试图优化一种用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（Lipoprotein lipase deficiency，LPLD）的富含 CpG 的新型 AAV8 载体 pVR59。通过策略性降低 pVR59 中的 CpG 水平，开发出了 CpG 缺失载体 pNC182，该载体能维持治疗效果。在 LPLD 小鼠模型中，单次肌肉注射 pNC182 在使血脂和高甘油三酯血症恢复正常方面与 pVR59 效果相当，且总 CpG 计数降低了 38%。这些研究结果支持将 pNC182 作为一种安全、长效的 AAV 基因疗法用于 LPLD 的临床治疗，同时也为未来 AAV 载体设计提供了框架，旨在最大化治疗效果的同时，最小化在人体中的免疫反应。