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为解决现有 LOXL2 靶向疗法不完善的问题，研究人员开展了利用深度学习和传统计算机辅助药物设计方法筛选 LOXL2 选择性抑制剂的研究。结果发现天然产物连翘酯苷 A 是强效 LOXL2 抑制剂，该研究为癌症治疗提供了新方向。
在癌症研究领域，LOXL2（赖氨酰氧化酶样蛋白 2）的身影十分活跃。它广泛存在于细胞质、细胞核以及肿瘤微环境中，就像一个 “捣乱分子”，在众多癌症患者体内异常高表达，不断推动癌细胞增殖、迁移、侵袭和转移，与患者预后不良紧密相关。这使得开发针对 LOXL2 的靶向治疗药物成为癌症研究的关键方向。然而，当前针对 LOXL2 的疗法并不成熟。例如，首款人源化 LOXL2 靶向抗体 simtuzumab 在临床试验中折戟，未能展现出有效的临床效果，原因在于其特异性过强，难以有效内化，无法抑制 LOXL2 的细胞内活性。在这样的困境下，开发新的 LOXL2 抑制剂迫在眉睫。
天津中医药大学、北京中医药大学等机构的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们将深度学习与传统计算机辅助药物设计技术相结合，并通过生物实验进行验证，致力于寻找天然产物来源的强效 LOXL2 抑制剂。最终，他们发现了天然产物连翘酯苷 A（Forsythoside A），证实其对 LOXL2 具有抑制作用，为癌症治疗带来了新希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员在此次研究中主要运用了以下关键技术方法：首先，收集并处理 LOXL2 抑制剂和癌症抑制剂数据构建数据集，从多个数据库获取数据；接着，利用 DGL-LifeSci 框架和 PyTorch 构建图卷积神经网络（GCN），并进行模型训练与评估；然后，运用 GLIDE 模块进行分子对接模拟，使用 AmberTools23 软件开展分子动力学模拟；最后，以 CT26 细胞为实验材料进行一系列生物学实验验证。
下面来看具体的研究结果：
- 深度学习模型性能和参数优化：研究人员采用 GCN 方法对深度学习框架进行优化，通过调整卷积层参数，发现卷积层数量对 AUC（受试者工作特征曲线下面积）值影响较小，最终确定使用两个隐藏层。优化后的模型在分类预测任务中表现出色，平均 AUC 得分为 0.942，被命名为 DeepVS 模型。
- 基于 DeepVS 的抗癌天然化合物虚拟筛选：运用 DeepVS 模型对中药成分数据库（TCMID）和小型天然产物数据库进行筛选，分别识别出 1431 个和 423 个潜在抗癌化合物，去除重复后共保留 1578 个。通过 t-SNE 分析发现，模型预测的活性和非活性成分呈现明显的分层聚类趋势，且连翘酯苷 A 位于主要的阳性预测簇中。
- 基于分子对接的 LOXL2 抑制剂发现：对筛选出的天然产物进行分子对接，以 LOXL2 抑制剂 lenumlostat 的对接分数为对照，筛选出 15 个潜在的 LOXL2 抑制剂，连翘酯苷 A 是其中之一，其对接分数为 -8.073 kcal/mol ，与 LOXL2 具有较好的结合构象。
- 连翘酯苷 A 的初步鉴定和药理分析：连翘酯苷 A 在多个数据库筛选中脱颖而出，分子对接显示它与 LOXL2 结合亲和力较强，且结合位点主要集中在 Gly330、Gly331、Gly335等氨基酸残基区域。
- 蛋白质 - 配体复合物的分子动力学模拟：通过 RMSD（均方根偏差）分析发现，连翘酯苷 A 与 LOXL2 的复合物（FA-LOXL2）和抑制剂与 LOXL2 的复合物在 100 ns 模拟期内均达到稳定平衡，但 FA-LOXL2 复合物的构象灵活性更高。MM/PBSA（分子力学 / 泊松 - 玻尔兹曼表面积）方法分析表明，连翘酯苷 A 与 LOXL2 的复合物结合稳定性更强。FEL（自由能景观）分析显示，FA-LOXL2 复合物能量分布更广泛，形成的氢键网络更广泛，结合稳定性更好。
- 连翘酯苷 A 的实验验证：以 CT26 细胞为实验材料，发现连翘酯苷 A 能显著抑制细胞增殖，IC50值为 230 μM ，50 μM 时可抑制肿瘤细胞迁移、促进细胞凋亡。蛋白质实验表明，连翘酯苷 A 可降低 LOXL2 的表达水平，但抑制效果低于对照药物。
综合研究结果，研究人员得出结论：深度学习在虚拟筛选中表现出色，结合分子对接等技术可有效发现潜在的 LOXL2 抑制剂。连翘酯苷 A 作为一种天然产物，具有成为强效 LOXL2 抑制剂的潜力，其对癌细胞的增殖、迁移和凋亡有显著影响，为癌症治疗提供了新的候选药物。不过，连翘酯苷 A 抑制 LOXL2 表达水平的具体调控机制尚不明确，未来可通过多组学和深度学习等方法进一步研究。这项研究不仅为癌症治疗开辟了新路径，也为天然药物的开发和利用提供了新的思路和方法，推动了生命科学和医学领域的发展。
