二甲双胍：调控免疫细胞信号通路，为 1 型糖尿病治疗带来新曙光

1 型糖尿病（T1D）是一种器官特异性自身免疫疾病，当前二甲双胍对其作用存在争议。研究人员通过对两种 T1D 小鼠模型进行实验，发现二甲双胍可抑制自身免疫，或对 T1D 进展有治疗潜力，为 T1D 治疗提供新思路。

　　1 型糖尿病（T1D）是一种严重影响人类健康的器官特异性自身免疫疾病，由 T 细胞介导的胰腺 β 细胞破坏所引发。想象一下，身体里的免疫系统就像一支军队，本应保护身体免受外来病菌的侵害，但在 1 型糖尿病患者体内，这支军队却 “敌我不分”，错误地攻击了胰腺中分泌胰岛素的 β 细胞，导致胰岛素分泌不足，血糖失去控制。这不仅给患者的日常生活带来诸多不便，如频繁监测血糖、注射胰岛素，还可能引发各种并发症，严重威胁生命健康。

目前，针对 1 型糖尿病的治疗手段有限，而二甲双胍作为一种广泛用于 2 型糖尿病治疗的药物，其在 1 型糖尿病治疗中的作用却充满争议。一些研究表明，二甲双胍似乎对 1 型糖尿病的发展没有明显的保护作用；而另一些研究则发现它可能对胰岛炎有一定的抑制效果，但又无法使血糖恢复正常水平。这些相互矛盾的结果让科研人员困惑不已，也促使他们深入探究二甲双胍在 1 型糖尿病治疗中的真正价值。

为了解开这个谜团，来自日本神户大学（Kobe University）的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们希望弄清楚二甲双胍是否真的能抑制 1 型糖尿病发病过程中的自身免疫反应，以及它对 1 型糖尿病的发展是否具有治疗潜力。

研究人员精心挑选了两种 1 型糖尿病小鼠模型，分别是环磷酰胺（CY）诱导的雄性非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型（CY 诱导的 T1D 模型）和雌性 NOD 小鼠自发 T1D 模型。通过给这些小鼠腹腔注射二甲双胍，观察其对疾病发展的影响。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 1 型糖尿病的治疗带来了新的希望。

在这项研究中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是动物实验，精心选取并培育特定的小鼠模型，严格控制实验条件；其次是细胞分析技术，运用流式细胞术对脾细胞和胰腺淋巴结（PLN）细胞的表型进行精准分析；还有细胞因子检测技术，借助酶联免疫吸附试验（ELISA）来测定细胞因子的产生；最后通过对相关信号通路关键蛋白的检测，如采用细胞内染色和流式细胞术分析 mTOR 和 STAT3 信号通路的活性 ，以此深入探究二甲双胍的作用机制。

研究结果如下：

1. 对 CY 诱导的雄性 NOD 小鼠模型的影响：在 CY 诱导的 T1D 模型中，腹腔注射二甲双胍的雄性 NOD 小鼠，大多数未患糖尿病，而未接受二甲双胍治疗的对照组小鼠，约 70% 在初始 CY 注射后 30 天内出现明显糖尿病症状。这表明二甲双胍能显著预防自身免疫性糖尿病的发展。同时，组织学检查发现，二甲双胍治疗组小鼠的胰岛炎明显减轻，胰岛中浸润的单核细胞减少。免疫组化分析显示，主要浸润的细胞为 CD3⁺T 细胞，包括 CD4⁺T 细胞和 CD8⁺T 细胞 ，而二甲双胍可抑制这些 T 细胞的浸润。通过流式细胞术分析脾细胞和 PLN 细胞发现，二甲双胍处理后，脾细胞中 CD4⁺T 细胞、B220 细胞、CD4⁺CD69⁺T 细胞和 CD44^hiCD62L^hi中央记忆细胞的百分比显著增加 ，而 CD11b⁺巨噬细胞、CD11c⁺树突状细胞（DCs）、CD4⁺CD44^hiT 细胞、CD8⁺CD44^hiT 细胞和 CD44^hiCD62L^lo效应记忆细胞的百分比显著降低。在 PLN 细胞中，CD4⁺CD44^hiT 细胞和 CD44^hiCD62L^loCD4⁺效应记忆细胞的百分比也显著下降。此外，二甲双胍处理还影响了细胞因子的产生，早期 IL-17 产生增加，后期则减少；IFN-γ 在后期显著增加，IL-10 产生无明显变化。对脾细胞和 PLN 细胞中 mTOR 信号通路活性的检测发现，二甲双胍处理后，p-S6^235/236活性在 CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞和 B220⁺B 细胞中显著降低 ，表明二甲双胍可抑制 mTOR 信号通路。
2. 对雌性 NOD 小鼠自发 T1D 模型的影响：在雌性 NOD 小鼠自发 T1D 模型中，从 4 - 15 周龄开始每周三次腹腔注射二甲双胍，结果显示糖尿病发病显著延迟和抑制，同时脾细胞中调节性 T 细胞（Tregs）显著增加。这进一步证实了二甲双胍对自身免疫性糖尿病发展的抑制作用。
3. 体外实验结果：体外实验中，用二甲双胍处理骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）后，其 TNF-α 产生呈剂量依赖性抑制，IL-10 产生也显著减少。同时，mTOR 和 STAT3 信号通路的活性显著降低，表明二甲双胍可影响 DCs 的代谢和功能。此外，将脾细胞从二甲双胍处理的非糖尿病 NOD 小鼠转移到 NOD.Scid 小鼠体内，可显著抑制糖尿病的发展，说明二甲双胍处理的脾细胞具有免疫调节活性。

综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。研究表明，二甲双胍可能通过调节 DCs 和 T 细胞的代谢，减少效应记忆 T 细胞和效应 T 细胞，增加中央记忆 T 细胞和诱导 Tregs 的产生，从而抑制自身免疫反应，发挥对 1 型糖尿病的治疗潜力。其作用机制与抑制 mTOR 和 STAT3 信号通路密切相关。这一发现为 1 型糖尿病的治疗提供了新的潜在策略，有望为开发更有效的治疗方法奠定基础。然而，目前的研究仍存在一些局限性，如二甲双胍治疗的持续时间和频率可能需要进一步优化，具体是哪些细胞类型在抑制自身免疫糖尿病中发挥主要作用还需进一步研究。但不可否认的是，这项研究为 1 型糖尿病的治疗开辟了新的方向，让人们看到了二甲双胍在 1 型糖尿病治疗中的巨大潜力，为未来的临床研究和治疗实践提供了重要的理论依据。