综述：解密人类肿瘤生态系统对溶瘤病毒的许可性

这篇综述系统探讨了溶瘤病毒（OV）在复杂肿瘤生态系统（TES）中的复制许可性及其治疗潜力。作者强调，传统临床前模型难以模拟患者肿瘤微环境（TME），导致转化效率低下，而新兴的人类肿瘤模型（如类器官、肿瘤切片）为研究OV与TME的互作提供了新工具。文章指出，肿瘤许可性受干扰素（IFN）通路、基质细胞（CAFs）、免疫细胞（如巨噬细胞）及缺氧等非细胞因素调控，并呼吁结合生物标志物开发精准化OV疗法。

　　溶瘤病毒（OV）疗法近年来因其独特的“活药物”特性备受关注。这类病毒不仅能选择性复制并裂解肿瘤细胞，还能通过释放肿瘤抗原激活系统性抗肿瘤免疫。然而，临床转化面临的核心挑战在于肿瘤生态系统（TES）的复杂性——包括肿瘤细胞自身分子特征、基质细胞（如癌症相关成纤维细胞CAFs）的调控作用，以及免疫微环境的动态平衡。

肿瘤细胞的分子漏洞驱动OV许可性
肿瘤细胞对OV的敏感性与其干扰素（IFN）通路缺陷密切相关。例如，9p21.3染色体缺失（涉及CDKN2A/B和I型IFN基因簇）的肿瘤因无法启动抗病毒状态，更易被溶瘤水疱性口炎病毒（VSV）靶向。此外，RAS-ERK信号通路的致癌激活会抑制干扰素诱导基因（如MxA），进一步促进病毒复制。相反，胶质瘤中IFN通路的组成性激活或胰腺癌高表达MxA则可能导致OV耐药。受体表达差异（如CD155）和代谢重编程（如谷氨酰胺依赖）也为OV设计提供了靶点。

肿瘤微环境：双刃剑效应
癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌FGF2增强肿瘤细胞对OV的敏感性，但细胞间接触又可诱导CAFs产生IFN-β1，抑制病毒扩散。免疫细胞的作用更为复杂：巨噬细胞既能通过吞噬作用清除病毒，其分泌的IFN-β和肿瘤坏死因子（TNF）又能建立抗病毒状态；而NK细胞和T细胞则通过杀伤感染细胞限制OV疗效。有趣的是，针对新城疫病毒（NDV）的预存抗体反而可能增强抗肿瘤免疫，提示免疫平衡的微妙性。

非细胞因素的隐形调控
物理屏障（如细胞外基质ECM的胶原纤维）和化学梯度（缺氧、低pH）显著影响OV扩散。例如，缺氧会抑制腺病毒复制，而ECM降解酶可提升HSV的渗透效率。这些发现凸显了模拟TME三维结构的重要性。

人类肿瘤模型：从类器官到芯片技术
传统小鼠模型因物种差异和免疫缺陷难以预测临床反应。新兴的人类肿瘤模型如患者来源类器官（保留肿瘤浸润淋巴细胞）、3D生物打印肿瘤（模拟血管化）和肿瘤切片（原生TME）为研究OV许可性提供了更精准的平台。例如，微流控芯片可实时监测OV在流体剪切力下的传播动力学，而“癌症组装体”则整合了CAFs、内皮细胞等多组分互作网络。

展望：迈向精准化OV疗法
未来需解决三大关键问题：1）明确不同癌种中驱动OV许可性的核心分子；2）验证人类模型与临床疗效的相关性；3）开发预测性生物标志物（如IFN通路活性）。通过整合多组学分析和功能性检测，或能实现“先检测后治疗”的个性化OV方案，最终突破免疫治疗耐药困局。