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为探究 ERCC3 在肝细胞癌（HCC）中的表达、功能及临床意义，研究人员开展了关于 ERCC3 作为 HCC 预后生物标志物及对细胞增殖、迁移影响的研究。结果发现 ERCC3 高表达与 HCC 患者不良预后相关，为 HCC 靶向免疫治疗提供理论基础。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于晚期，预后较差，每年导致超过 60 万人死亡，严重威胁人们的健康。尽管在 HCC 分子发病机制研究方面取得了进展，为靶向治疗提供了理论基础，但目前仍面临诸多挑战，如难以区分不同癌症的生物学特征，且需要开发更多创新药物并结合免疫治疗以提高疗效。
核苷酸切除修复（NER）是真核细胞中重要的 DNA 修复机制，其中 ERCC 基因家族在 DNA 修复和癌症进展中发挥关键作用。ERCC3 作为 RNA 聚合酶 II 转录因子 H（TFIIH）的最大亚基，参与 DNA 修复和基因转录过程，其基因变异与多种癌症相关。然而，ERCC3 在 HCC 中的表达和功能尚不清楚。
为深入了解 ERCC3 在 HCC 中的作用，华北理工大学生命科学学院等机构的研究人员开展了一系列研究。研究成果发表在《Discover Oncology》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：从 TCGA、GEO 和 ICGC 数据库获取数据，对不同癌症中 ERCC3 的表达及遗传变异特征进行分析；通过 Cox 回归分析、Kaplan-Meier 生存分析等评估 ERCC3 表达对 HCC 患者预后的影响；利用单样本基因集富集分析（ssGSEA）探究其与免疫相关功能的关系；构建 ERCC3 过表达的 HepG2 细胞系，运用实时无标记细胞分析（RTCA）、伤口愈合实验、Transwell 实验等检测细胞生物学表型变化，还进行了转录组测序分析差异表达基因。
研究结果如下：
- ERCC3 的表达与预后关系：分析多种癌症数据发现，ERCC3 在多种肿瘤组织中异常表达，在 HCC 组织中的 mRNA 和蛋白质水平显著高于正常组织。通过 Kaplan-Meier 生存曲线分析，发现高表达 ERCC3 的 HCC 患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）和疾病特异性生存期（DSS）均较差，且 ERCC3 表达与患者临床参数密切相关。多因素 Cox 回归分析表明，ERCC3 表达水平是 HCC 患者 OS 的独立预后因素。基于此构建的列线图能有效预测患者 1 年、3 年和 5 年的 OS，具有较高准确性和临床应用价值。
- ERCC3 与免疫微环境的关系：利用 ssGSEA 算法发现，高表达 ERCC3 与免疫循环中癌细胞抗原释放、癌症抗原呈递和 T 细胞识别癌细胞等步骤相关，同时与多种免疫检查点相关信号通路密切相关。进一步分析发现，ERCC3 表达与肿瘤微环境中免疫细胞丰度和炎症指标相关，其高表达与活化的树突状细胞（aDCs）、自然杀伤细胞（NK cells）和调节性 T 细胞（Tregs）显著正相关，与细胞溶解活性显著负相关。
- ERCC3 在免疫治疗中的作用：通过多种算法评估肿瘤浸润免疫细胞，发现低风险组免疫浸润水平较高。Spearman 相关性分析表明，ERCC3 表达与多数免疫调节基因（包括免疫检查点基因和免疫细胞标记基因）表达呈正相关。TIDE 分析显示，高风险组患者 TIDE 评分较低，对免疫治疗反应较好；而免疫表型评分（IPS）显示低风险组患者可能对免疫检查点抑制剂（ICIs）更敏感。
- ERCC3 过表达对细胞功能的影响：构建 ERCC3 过表达的 HepG2 细胞系实验表明，ERCC3 过表达促进了 HCC 细胞的增殖和迁移能力，改变了细胞周期进程，使更多细胞进入 G2 期，促进细胞分裂和增殖。药物敏感性分析发现，ERCC3 表达与多种药物的半抑制浓度（IC50）显著相关，过表达 ERCC3 的 HepG2 细胞对 Tozasertib 和 I-BRD9 更敏感。
- ERCC3 影响细胞功能的分子机制：对 ERCC3 过表达的 HepG2 细胞进行转录组测序和差异基因分析，发现 ERCC3 过表达影响了 HCC 细胞中蛋白质激酶结合、受体结合等分子功能，以及细胞膜、细胞外区域等细胞成分，参与了细胞增殖的正调控、凝血等生物学过程。KEGG 富集分析显示，其影响了矿物质摄取、补体和凝血级联反应、IL-17 信号通路等多个系统和代谢途径。qRT-PCR 验证表明，RAC2 基因是 ERCC3 在 HCC 中的关键调控靶点之一，ERCC3 过表达上调了 RAC2 基因的表达。
研究结论与讨论部分指出，该研究首次揭示了 ERCC3 高表达与 HCC 患者不良预后的关联，阐明了其在 HCC 中的免疫调节作用。ERCC3 可能通过调节炎症微环境和免疫检查点促进 HCC 进展，可作为 HCC 诊断和预后评估的潜在生物标志物，为 HCC 靶向免疫治疗的发展奠定了新的理论基础，为临床治疗提供了新的靶点和策略。但 ERCC3 在 HCC 中过表达的具体机制仍需进一步深入研究。
