探秘糖尿病与三阴乳腺癌关联：生物衰老或是关键 “桥梁”—— 孟德尔随机化研究新发现

为探究 2 型糖尿病（T2DM）与乳腺癌及其亚型风险的关系，以及生物衰老在其中的介导作用，研究人员开展了相关孟德尔随机化研究。结果显示 T2DM 与三阴乳腺癌（TNBC）风险正相关，BioAgeAccel 在二者间起完全中介作用，为乳腺癌防治提供参考。

　　在全球范围内，乳腺癌是女性中极为常见的恶性肿瘤，其发病率持续攀升，严重威胁着女性的健康。而糖尿病作为一种常见的慢性代谢疾病，全球患病率也在不断上升，其中 2 型糖尿病（T2DM）占比高达 90%。大量研究表明，T2DM 可能会增加乳腺癌的发病风险，然而传统的流行病学研究由于存在诸多混杂因素，难以准确评估二者之间的因果关系。与此同时，个体的实际衰老水平存在差异，生物衰老相比实际年龄，能更好地反映个体的生理状态以及患病风险，但传统测量生物年龄的方法既昂贵又耗时，难以在大规模人群中常规使用。因此，探究 T2DM 与乳腺癌之间的潜在因果关系，以及生物衰老在其中所起的作用，成为了亟待解决的重要问题。

为了深入剖析这些问题，首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科等机构的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Discover Oncology》上。

研究人员运用了多种技术方法来开展此项研究。在数据来源方面，研究中的全基因组关联研究（GWAS）数据分别来自权威机构或已发表文献的汇总数据集，研究对象均为欧洲裔个体。其中，T2DM 数据源自英国生物银行（UKB）和 FinnGen 的 GWAS 荟萃研究；乳腺癌及其亚型表型数据来自乳腺癌协会联盟（BCAC）；生物衰老数据则来自基于临床生化标记的 GWAS 扫描。在分析方法上，主要采用了孟德尔随机化（MR）分析，其中包括单变量 MR（UVMR）评估 T2DM 与乳腺癌及其亚型表型的相关性，以及中介 MR 探索生物衰老表型在 T2DM 与乳腺癌之间的潜在中介作用。同时，使用逆方差加权法（IVW）作为主要评估方法，并通过 MR-Egger 回归、加权中位数、加权模式和简单模式这四种互补方法进行验证。还运用了多种检验方法，如 Cochran Q 检验评估异质性、MR-Egger 截距检验水平多效性、MR-PRESSO 检测潜在水平多效性的异常单核苷酸多态性（SNPs） 。

研究结果主要如下：

• UVMR 结果：在 T2DM 与乳腺癌的 MR 分析中，IVW 结果表明 T2DM 与 TNBC 存在正因果关系，优势比（OR）为 1.076（95% 置信区间 1.022 - 1.132，P = 0.005） ，且四种互补方法结果方向一致，同时未发现异质性和水平多效性。而 T2DM 与其他乳腺癌亚型，如管腔 A 型（Luminal A-like）、管腔 B 型（Luminal B-like）、管腔 B 型 / HER2 阴性（Luminal B/HER2-negative-like）和 HER2 富集型（HER2-enriched-like）乳腺癌，均无因果关联。在 T2DM 与生物衰老的 MR 分析中，IVW 结果显示 T2DM 与 PhenoAgeAccel 和 BioAgeAccel 均呈正因果关系，四种互补方法同样方向一致，且不存在异质性和水平多效性。在生物衰老与乳腺癌的 MR 分析中，IVW 结果显示 PhenoAgeAccel 与多种乳腺癌亚型无因果关系；BioAgeAccel 与 TNBC 风险降低相关，OR 为 0.887（95% 置信区间 0.790 - 0.997，P = 0.044） ，四种互补方法方向一致，也无相关异质性和水平多效性。
• 中介 MR 结果：研究观察到 T2DM 与 TNBC 风险升高相关（IVW β₀=0.073，95% 置信区间 0.022 - 0.124，P = 0.005） ，T2DM 与 BioAgeAccel 水平升高相关（IVW β₁=0.080，95% 置信区间 0.053 - 0.107，P < 0.001） ，高 BioAgeAccel 水平降低 TNBC 发病风险（IVW β₂=-0.120，95% 置信区间 - 0.236 - - 0.003，P = 0.044） 。经 MVMR 进一步评估，调整 BioAgeAccel 后，T2DM 对 TNBC 的间接效应 β₀’消失（OR = 0.758，95% 置信区间 0.420 - 1.370，P = 0.359） ，表明 BioAgeAccel 在 T2DM 与 TNBC 的因果关系中起完全中介作用，中介效应为 - 0.010（95% 置信区间 - 0.020 - - 0.001） 。

研究结论和讨论部分指出，该研究发现基因决定的 T2DM 与 TNBC 风险呈正因果关系，生物衰老表型 BioAgeAccel 在其中起完全中介作用，意味着 T2DM 可能通过 BioAgeAccel 介导的生物衰老途径影响 TNBC 风险。此前研究已表明 T2DM 和乳腺癌与生物衰老密切相关，此次研究结果与之相符，进一步验证了相关观点。此外，研究还对二甲双胍与乳腺癌风险的关系进行了探讨，虽然目前结果存在争议，但为后续研究提供了方向。

该研究具有重要意义。它首次深入探究了 T2DM、生物衰老与不同乳腺癌亚型之间的相关性，为乳腺癌的防治提供了新的视角和潜在靶点。研究中使用的更易检测、成本更低的生物衰老标记，有助于进一步探索 T2DM 与乳腺癌之间因果关系的潜在机制。同时，MR 研究方法有效避免了传统观察性研究的混杂和偏倚问题，增强了因果推断结论的可靠性。不过，研究也存在一定局限性，如数据主要来源于欧洲人群，可能限制研究结果向其他人群的外推；仅关注 BioAgeAccel 可能忽略其他重要中介因素；BioAgeAccel 的完全中介作用受样本量影响等。未来还需进一步扩大样本量，深入研究其他关键中介因素的生物学机制，以更全面地揭示 T2DM、生物衰老与乳腺癌之间的关系。