大黄素通过调控CASP3/TP53/MYC等核心靶点及IL-17信号通路抑制前列腺癌的机制研究

本期推荐：前列腺癌(PCa)治疗面临耐药性和副作用等挑战，重庆中医药大学九龙坡医院等单位联合运用网络药理学、分子对接及实验验证，揭示大黄素(EM)通过上调CASP3/PPARG、下调IL1B/TP53/TNF/MYC表达，经癌症通路和IL-17信号通路发挥抗PCa作用，为靶向治疗提供新策略。研究发表于《Discover Oncology》，数据严谨、机制创新。

　　

前列腺癌作为男性第二大常见恶性肿瘤，其治疗面临早期诊断困难、内分泌治疗耐药性以及化疗副作用显著等临床难题。传统化疗药物如多西他赛虽有效但伴随骨髓抑制等不良反应，而中药单体因其多靶点特性逐渐成为研究热点。重庆中医药大学九龙坡医院等单位的研究团队聚焦天然蒽醌类化合物大黄素(EM)，通过多学科交叉方法系统揭示其抗前列腺癌分子机制，相关成果发表于《Discover Oncology》。

研究团队采用网络药理学筛选出31个EM与PCa共同作用靶点，通过Cytoscape构建蛋白互作网络，结合CytoNCA插件鉴定出MYC、PPARG、TP53、TNF、CASP3和IL1B等6个核心靶点。分子对接显示EM与TP53结合能最低(-9.48 kcal/mol)，分子动力学模拟证实TP53/EM复合物RMSD稳定在0.825?，提示构象稳定。GEPIA数据库分析发现CASP3在癌组织中显著高表达(P<0.05)，Kaplan-Meier生存分析显示TP53低表达患者生存优势明显(HR=12)。

实验验证阶段，MTT法证实0.4-1.6μmol/L EM可显著抑制PC-3细胞活力(IC₅₀=0.19μmol/L)。RT-PCR显示EM上调CASP3/PPARG mRNA表达，下调TNF/TP53/MYC表达；Western blot在蛋白水平验证了这一调控趋势，其中40-160μmol/L EM使CASP3蛋白表达提升2.1倍，TP53降低63%。GO/KEGG分析揭示EM主要通过癌症通路和IL-17信号通路发挥作用，其中IL-17通路涉及促炎因子IL1B和TNF的调控。

关键技术方法包括：1) 网络药理学整合TCMSP、DisGeNET数据库筛选靶点；2) 分子对接(Discovery Studio 2019)与分子动力学模拟(CHARMM力场)；3) GEPIA和Kaplan-Meier数据库分析临床预后；4) PC-3细胞模型进行MTT、RT-PCR和Western blot验证。

研究结果部分：

1. "EM-PCa"调控网络构建：通过Venny图获得31个交叉靶点，PPI网络显示TP53连接度最高(DC=26)。
2. 核心靶点筛选：拓扑分析确定MYC、PPARG等6个关键基因，其中TP53突变率与PCa进展相关。
3. 通路富集分析：IL-17通路中TNF/IL1B参与炎症调控，癌症通路涉及细胞凋亡(CASP3)和增殖(MYC)。
4. 分子对接验证：EM与TP53的GLU-1761形成稳定氢键，结合能优于其他靶点。
5. 实验验证：160μmol/L EM使PC-3细胞凋亡率提升58%，同时下调促癌基因MYC蛋白表达72%。

结论与讨论指出，EM通过双重机制发挥作用：直接靶向TP53诱导肿瘤抑制，同时调控IL-17通路减轻肿瘤微环境炎症。相较于传统化疗，EM在0.1-1.6μmol/L低浓度即显效，且对正常细胞毒性较小。该研究不仅为中药单体治疗PCa提供理论依据，更揭示了TP53/IL1B作为联合治疗靶点的潜在价值。未来需进一步优化EM的水溶性和给药方式，推动其临床转化应用。