综述：抗疟疾分子最新进展的更新综述：合成方法与构效关系研究

这篇综述系统梳理了2019-2024年抗疟疾药物研发的最新进展，重点探讨了通过杂交药效团（如1,2,4-三噁烷1,2,4-trioxanes、卤代喹啉halogenated quinolines）构建新型杂合分子（hybrid molecules）的策略。研究显示，这些化合物对氯喹（CQ）、奎宁和青蒿素耐药/敏感株均表现出强效活性，同时优化了药代动力学（PK）特性，为靶向疟原虫（Plasmodium）的创新药物设计提供了方向。

　　

Abstract
全球疟疾病例持续攀升的严峻形势下，基于疟原虫（Plasmodium）耐药性进化的挑战，抗疟药物研发正转向具有新作用机制的杂合分子（hybrid molecules）。最新研究表明，通过巧妙融合不同药效团（如青蒿素衍生物1,2,4-trioxanes与喹啉类halogenated quinolines），可显著增强对耐药株的跨谱活性。这类分子不仅保留了传统药物（如氯喹CQ）的靶向特性，还通过引入吡唑啉（pyrazoline）、磺胺（sulfonamides）等支架优化了生物利用度。

Graphical abstract
可视化数据揭示了杂合分子的设计逻辑：以三噁烷核心增强自由基杀伤能力，辅以喹啉基团靶向疟原虫消化泡（digestive vacuole），这种"双刃剑"策略使化合物对CQ耐药PfCRT突变株的IC₅₀值降低至纳摩尔级。值得注意的是，部分先导物已在小鼠模型中实现>90%的寄生虫清除率，且肝微粒体稳定性（t_1/2>4h）显著优于传统药物。

关键进展

1. 结构创新：将青蒿素过氧桥（-O-O-）嵌入杂环骨架，开发的螺环三噁烷衍生物对环状体（ring-stage）寄生虫的抑制活性提升8-10倍；
2. 靶点突破：新型4-氨基喹啉-三唑杂合体可同时干扰血红蛋白降解（hemozoin formation）和线粒体电子传递链（ETC）；
3. 耐药逆转：含氟代苯基的磺胺类化合物能有效抑制PfDHODH（二氢乳清酸脱氢酶），对K13突变株保持低EC₅₀（<50nM）。

挑战与展望
尽管杂合分子展现出广阔前景，但其合成复杂度（通常需8-12步反应）和潜在毒性（hERG抑制率>30%）仍是产业化瓶颈。未来研究或将聚焦于计算机辅助药效团嫁接（pharmacophore grafting）和类药性（drug-likeness）预测技术的结合，以加速抗疟药物的迭代升级。