综述：妊娠期乳腺癌的生物学、护理及转归：一项综述

本文全面综述了妊娠期乳腺癌（Gestational Breast Cancer）。阐述其生物学和病理特征、诊断评估方法，按孕期各阶段介绍治疗策略，分析母婴结局，强调多学科协作的重要性，为临床诊疗提供重要参考，值得一读。

　　### 妊娠期乳腺癌概述
乳腺癌是美国 20 - 39 岁女性中最常见的癌症，且其发病率自 2010 年起稳步上升。随着年轻女性乳腺癌诊断率增加以及近几十年来产妇年龄增长，妊娠期被诊断出乳腺癌（妊娠期乳腺癌）的孕妇数量比以往任何时候都多。虽然妊娠期乳腺癌相对罕见，约每 3000 例妊娠中有 1 例，但在 25 - 29 岁年轻女性乳腺癌患者中，约 20% 的乳腺癌发生在妊娠期或产后第一年。这一现象带来了独特的医学、心理和社会学挑战，在诊断和治疗时需平衡治疗效果与母婴安全，因此本文旨在综述妊娠期乳腺癌的生物学、护理及转归情况，为临床医生提供实用的诊疗框架。

妊娠期乳腺癌的生物学和病理特征

妊娠期乳腺癌与多种已知的高危特征相关，如诊断时年龄小、肿瘤体积大、肿瘤分级高、淋巴结受累频率高以及高危肿瘤亚型（三阴性和 HER2 阳性乳腺癌）。从组织学上看，妊娠期乳腺癌与非妊娠期相似，多数为浸润性导管癌，少数为其他组织学类型，如小叶癌。在肿瘤亚型方面，现有数据表明大多数妊娠期乳腺癌患者的肿瘤为激素受体阴性，HER2 阳性的妊娠期乳腺癌可能比激素受体阳性的更常见，但大多数仍为 HER2 阴性。

妊娠期的生理变化，包括激素上调、细胞增殖和免疫系统改变，可能有助于妊娠期乳腺癌的发病机制。妊娠期乳腺癌与多种激素靶基因和细胞增殖基因（如 AURKA、BIRC5、MKI6 和 MMP11）的表达增加有关。此外，母体免疫耐受性增加有利于胎儿生长，但也可能导致对恶性肿瘤的免疫监视降低。全基因组测序分析表明，与非妊娠期肿瘤相比，妊娠期乳腺癌的上皮细胞中调节免疫和炎症反应（如 PD1、PD - L1）、DNA 修复（如 BRCA1/2、FEN1、Sig20）、细胞增殖（如 IGF1 和 β - catenin）和原癌基因（如 MYC、SRC、FOS）的基因表达更高。

临床症状和风险因素

风险因素

妊娠期乳腺癌的风险因素似乎与非妊娠期乳腺癌相似。家族乳腺癌病史、首次怀孕年龄超过 30 岁、初潮早、既往未母乳喂养以及 BMI 增加都与乳腺癌风险升高有关。此外，多种致病性生殖系突变与乳腺癌终生风险增加相关，特别是携带 BRCA1 或 BRCA2 生殖系突变的女性，其患乳腺癌的可能性增加，风险超过 70%，BRCA1 携带者的平均诊断年龄在 41 - 50 岁之间。因此，对于选择怀孕的 BRCA 突变携带者，应提供适当的孕前咨询，并在怀孕前、中、后进行定期身体检查和影像学检查，以有效监测其乳腺癌风险。

临床症状

在一般人群中，约 40% 的乳腺癌通过乳房 X 光检查发现，但在妊娠期乳腺癌患者中，通过乳房 X 光检查发现的乳腺癌很少见。根据美国预防服务工作组（USPSTF）的现行指南，建议女性从 40 岁开始通过乳房 X 光检查进行乳腺癌筛查，这远远超过了孕期的平均产妇年龄。此外，即使对于 40 岁及以上的女性，孕期通常也不进行筛查性乳房 X 光检查，大多数孕妇选择在分娩后再进行。因此，妊娠期乳腺癌通常表现为患者或医生发现的乳房肿块。

在怀孕早期，乳房组织会因雌激素、孕激素和催乳素等激素的波动而发生显著的生理变化，如血管和乳腺小叶的增殖增加。这些生理变化会掩盖乳腺癌的表现，正常的孕期相关变化，如乳房密度增加、结节、皮肤变化和乳头溢液，可能会掩盖恶性肿瘤，导致诊断延迟，平均延迟 5 - 7 个月，这往往会导致孕期肿瘤进展和诊断时分期更晚。

诊断和评估

一旦发现乳房肿块，妊娠期乳腺癌的诊断和分期与非孕期个体相似，但需要根据胎儿安全进行必要的调整。在非孕期患者中，乳房 X 光检查、超声检查以及部分患者的乳房 MRI 用于评估乳房肿块。对于孕妇，超声检查因其安全性、高灵敏度和高阴性预测价值，仍然是评估乳房肿块的一线成像工具，可有效区分良性和恶性组织变化。乳房 X 光检查在孕期使用时对胎儿的辐射剂量极小，当超声检查不足以诊断时可使用。非对比增强 MRI 在提供诊断益处且符合美国放射学会指南的情况下可作为二线选择。然而，通常用于非妊娠期乳腺癌的对比增强 MRI 由于钆穿过胎盘和胎儿毒性的风险而应避免使用。

如果影像学检查结果可疑，建议进行活检以获取组织样本进行病理诊断。一旦确诊乳腺癌，建议进行分期扫描。在进行分期成像研究时，应采取预防措施以尽量减少胎儿的辐射暴露。超声检查可用于观察和评估腹部和骨盆，胸部 X 光检查并对胎儿进行屏蔽可用于评估胸部，或者也可使用全身扩散加权 MRI 进行孕期分期扫描。一般建议在孕期避免进行腹部 X 光检查和全身 CT 扫描，除非绝对必要，以限制胎儿暴露于电离辐射。电离辐射对胎儿的风险取决于暴露时的孕周和辐射剂量，辐射暴露低于 50 mGy 时，未报告胎儿出现异常、生长受限或流产的风险，这一水平高于诊断性检查的暴露范围，但如果可能，仍优先选择超声检查、胸部 X 光检查和扩散加权 MRI 以避免电离辐射。

治疗

早期乳腺癌

早期乳腺癌一般采用局部治疗（手术，伴或不伴放疗）和全身治疗（药物治疗）。虽然乳腺癌手术（包括保乳手术和乳房切除术）在孕期各阶段都被认为是安全的，但理想情况下应推迟到孕 12 周后进行，以优化治疗效果并最小化自然流产的风险。乳腺外科医生、麻醉师和产科医生之间的多学科讨论可以优化对缺氧、低血压、低血糖、发热、疼痛、血栓形成和感染等问题的关注。在考虑患者意愿后，应根据机构指南，在手术期间提供使用胎儿心率监测以检测胎儿窘迫的选择，以及使用倍他米松或地塞米松促进胎儿肺成熟的选择。麻醉剂如丙泊酚确实会穿过胎盘，但研究表明，在临床推荐剂量下，这种风险通常较低，并且手术对母亲的益处通常超过对胎儿的潜在危害。考虑到孕期的生理变化，如循环血容量增加、体位性低血压和胃排空延迟，麻醉可以安全进行。术后使用宫缩监测可识别可能被镇痛掩盖的子宫活动，鉴于怀孕和癌症都会增加静脉血栓栓塞的风险，术后使用低分子量肝素进行血栓预防是必要的。

由于放疗在孕期是禁忌的，在孕早期和孕中期早期，手术治疗通常选择乳房切除术，除非也计划进行化疗，以便将放疗推迟到分娩后。否则，在孕中期晚期和孕晚期，保乳手术是可行的，因为放疗可以安全地推迟到分娩后。对于临床淋巴结阴性的女性，使用锝硫胶体进行前哨淋巴结活检是安全的，但由于理论上存在母体过敏反应的风险，使用异硫蓝染料是禁忌的。对于临床淋巴结阳性的女性，建议进行标准腋窝淋巴结清扫。许多年轻患者可能有乳腺癌的遗传易感性或家族病史，即使进行基于植入物的重建，双侧乳房切除术在孕期也被证明是安全的，并且一些女性可能会选择在分娩后一年内进行预防性手术，即使在切除原发灶后也是如此。

放疗会对胎儿安全构成风险，因为高剂量的辐射暴露会增加胎儿畸形、发育缺陷和儿童期癌症的可能性。对于宫内暴露，一般认为辐射剂量低于 0.2 Gy 是胎儿安全阈值。标准胸部放疗会使母亲暴露于高达 60 Gy 的辐射，胎儿暴露可达 2 Gy，是安全范围的 10 倍。因此，建议孕妇将放疗推迟到分娩后。

在考虑孕期全身治疗时，孕龄和妊娠生理学是重要的考虑因素。孕期的正常变化，如血浆容量增加、肝脏氧化作用增强、肾脏清除率增加以及羊水形成的第三间隙，会影响药物的分布、代谢和排泄。尽管孕期存在这些变化，但孕妇接受的基于体重的剂量与非孕妇相似，并根据持续的体重增加进行调整。全身治疗，特别是化疗，在孕早期通常不被推荐，因为自然流产的风险增加以及可能干扰胎儿器官发育。在孕早期，化疗与总体 14% 的胎儿畸形发生率相关，一些药物，如 5 - 氟尿嘧啶，风险高达 31%。具体而言，蒽环类药物，如阿霉素和表柔比星，如果在孕 13 周前使用，已知会诱导胚胎 - 胎儿心脏毒性，因为胎儿心脏组织容易受到化疗诱导的损伤。烷化剂类化疗药物，如环磷酰胺，与胎儿中枢神经系统和骨骼异常有关，包括腭裂、拇指缺失和眼部异常。此外，卡铂化疗常用于治疗许多 HER2 阳性和三阴性乳腺癌，被认为在孕中期和孕晚期使用相对安全，与其他铂类化疗药物（如顺铂）相比，其毒性特征更有利。虽然紫杉醇和多西他赛在器官发生期间具有胚胎毒性，但最近的研究结果表明，在孕早期之后使用紫杉烷相对安全，2024 年的一项队列研究表明，其先天性畸形发生率为 2.2%，与一般人群相似。这些数据支持在孕中期和孕晚期使用含有蒽环类和紫杉烷的方案治疗妊娠期乳腺癌。

虽然正式研究尚未比较孕期与非孕期化疗的副作用差异，但化疗副作用在孕期似乎不太明显，并且全身治疗通常耐受性良好。对于化疗副作用的支持性护理应遵循孕期用药的一般原则，必要时不应停药，非必要时不应使用。关于孕期使用白细胞和红细胞生长因子的研究总体上令人放心，必要时可使用。虽然神经激肽 - 1 抑制剂的安全性数据有限，但苯海拉明和昂丹司琼常规用于孕期，被认为是可接受的止吐替代药物。对于类固醇预处理，甲泼尼龙和氢化可的松比地塞米松和倍他米松更受青睐，因为前者在胎盘中广泛代谢。

内分泌治疗，如使用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂，常用于治疗激素受体阳性乳腺癌，但由于潜在的致畸作用和与胎儿组织的相互作用，在孕期是禁忌的。在动物研究中，他莫昔芬与严重的先天性缺陷、低出生体重和自然流产有关。一项研究检查了孕期任何阶段使用他莫昔芬的影响，发现 16 例活产儿有先天性异常，122 例无异常，表明暴露于他莫昔芬的妊娠中先天性畸形的发生率较高。因此，他莫昔芬在整个孕期都是禁忌的，对于宫内暴露的情况，建议进行仔细的随访和检查。芳香化酶抑制剂在孕期同样是禁忌的，因为它们可能导致流产或胎儿异常，包括骨骼异常、头部形态异常和生殖道异常。

以前的文献建议在孕期避免使用曲妥珠单抗（一种 HER2 阳性乳腺癌治疗中的标准辅助药物），因为存在羊水过少或无羊水的风险。然而，2021 年的一项综述发现，仅在孕早期使用曲妥珠单抗的病例中，不到 20% 出现羊水过少或无羊水的并发症，而在曲妥珠单抗治疗持续到孕中期或孕晚期的病例中，这一比例超过 70%。在胎儿结局方面，同一研究发现，胎儿仅在孕早期暴露于曲妥珠单抗的妊娠中，75% 的活产儿无先天性异常，而当治疗延长到孕中期或孕晚期时，这一比例仅为 41.7%。总体而言，由于已知在孕早期免疫球蛋白 IgGs 穿过胎盘的量极少，胎儿在孕早期暴露于曲妥珠单抗被认为风险相对较低。虽然一般建议为了胎儿的最佳保护将曲妥珠单抗治疗推迟到分娩后，但鉴于这些发现，在密切监测母婴情况的前提下，孕早期使用曲妥珠单抗是可以考虑的。

靶向治疗以前仅限于转移性乳腺癌的治疗，但现在许多靶向治疗也被用于早期乳腺癌的治疗。例如，PARP 抑制剂现在用于携带 BRCA1/2 生殖系突变的乳腺癌患者，包括转移性和早期 HER2 阴性乳腺癌。然而，这些药物与胚胎 - 胎儿毒性有关，需要进一步研究以确定其确切的致畸特征。其他靶向治疗包括 CDK4/6 抑制剂、免疫疗法和曲妥珠单抗 - 美坦新偶联物。临床前动物研究表明，孕期使用 CDK4/6 抑制剂可能导致胎儿生长受限和 / 或心血管及骨骼畸形，鉴于这种先天性胎儿异常的风险，目前不建议在孕期使用 CDK4/6 抑制剂。免疫疗法在孕期也不被推荐，现有数据表明，使用免疫检查点抑制剂可能与孕中期和孕晚期的胎儿生长受限有关。随着靶向治疗的使用越来越频繁，进一步研究其在妊娠期乳腺癌治疗中的安全性和有效性至关重要。

所有乳腺癌治疗方法都存在可能对患者短期和长期产生重大影响的风险，这些风险必须与短期和长期益处进行权衡。一些考虑因素与一般人群中的风险相似，但对孕妇可能更为重要。例如，一般来说，基于蒽环类的化疗可能导致心力衰竭和左心室射血分数（LVEF）降低，尤其是在高剂量时。目前的指南建议所有患者通过定期心脏成像进行 LVEF 的标准监测，对于孕妇可能需要特别关注，包括在开始基于蒽环类的化疗前考虑进行母体超声心动图检查，以及进行胎儿超声心动图检查以确保心脏解剖结构正常。蒽环类药物的使用还与发生继发性血液系统恶性肿瘤（主要是急性髓细胞白血病）的风险增加有关。紫杉烷类药物，如紫杉醇和多西他赛，与神经病变、液体潴留和胃肠道反流有关，这可能会给孕妇带来挑战，因为怀孕本身也可能有这些影响。大多数早期乳腺癌化疗方案都有显著的脱发风险，这可能会让许多女性感到困扰。虽然一般来说，越来越多的女性选择在早期乳腺癌化疗期间进行头皮冷却以预防脱发，但这种方法在妊娠期乳腺癌中的应用尚未得到研究，不过有病例报告表明其可能是安全的，可与患者讨论头皮冷却的风险和益处。

转移性乳腺癌

妊娠期转移性乳腺癌很少见，在先前诊断为早期乳腺癌的患者中，发生率高达 5%。妊娠期乳腺癌最常见的转移部位与非孕期人群相似，包括骨、肺和肝。一般来说，许多相同的治疗原则仍然适用，在计划分娩时必须平衡母亲和胎儿的安全，放疗是禁忌的，因此姑息性放疗应推迟到产后进行。重要的是，虽然有胎盘转移的报道，但没有乳腺癌转移到胎儿的病例报告。分娩后，所有胎盘组织都应由经验丰富的病理学家进行检查。

总体而言，妊娠期乳腺癌患者的治疗方案应密切遵循非孕期患者的指南，并进行调整以尽量减少对胎儿的任何风险。因此，在诊断后应立即组建一个多学科（高危产科、肿瘤学、儿科、遗传学）团队，以纵向管理治疗的复杂性，并确保母亲和胎儿都能获得最佳结果。

不同孕期的治疗考虑

对于孕早期被诊断为晚期乳腺癌和高危早期乳腺癌的患者，医生必须与患者讨论是否终止妊娠进行治疗的风险和益处。一些患者可能会做出终止期望妊娠以进行对其健康至关重要的治疗这一艰难决定。虽然目前尚不清楚终止妊娠是否会改善乳腺癌的结局和生存率，但对于选择继续妊娠的患者，必须立即开始肿瘤治疗，因为延迟可能会导致母亲预后更差。在开始任何治疗之前，应进行胎儿超声检查以排除任何预先存在的胎儿异常。由于化疗在孕早期使用会有很高的胎儿畸形风险，因此应避免使用。然而，在孕早期，如果有必要，患者可以选择进行手术切除。关于孕早期麻醉的风险和益处的讨论最好由乳腺外科医生和高危产科医生以多学科的方式进行。

化疗一般在孕中期可以安全使用，因为大多数致畸作用发生在妊娠早期。在孕早期之后开始治疗可以降低流产和胎儿畸形的最高风险。孕中期化疗与 3% 的先天性畸形风险相关，这与美国普通人群的风险相当。建议使用标准的辅助和新辅助化疗方案，包括蒽环类、环磷酰胺和紫杉烷的组合，并根据患者的情况和肿瘤亚型进行调整。由于蒽环类方案在乳腺癌治疗中的疗效和在孕期相对安全的长期历史，仍然是首选方案。然而，2024 年的一项研究发现，在蒽环类方案中添加紫杉烷也是安全的，并且不会导致更差的产科和胎儿结局。如果孕期需要手术，最好在孕中期早期进行。

在孕晚期，可以开始和 / 或继续化疗。鉴于化疗和其他乳腺癌治疗通常会增加母婴并发症的风险，建议患者每两周进行一次胎儿监测。分娩应与患者的产科团队协调，并尽可能接近足月计划，理想情况下，从最后一次化疗给药到分娩间隔 3 周，以促进母亲骨髓恢复并降低血液毒性的风险。分娩方式由产科指征决定，阴道分娩是首选的分娩方式，阴道分娩后可立即继续进行肿瘤治疗。剖宫产仅在产科指征（如胎儿臀位或不耐受分娩）的情况下考虑，建议在手术后 1 周恢复肿瘤治疗，以确保伤口适当愈合。

母婴结局

母亲结局

妊娠期乳腺癌的诊断往往由于孕期和哺乳期的生理变化而延迟。孕期乳房密度增加、结节和血管增多会掩盖癌症的早期迹象和症状，最初可能被归因于其他与怀孕相关的情况。此外，妊娠期乳腺癌患者比非妊娠期乳腺癌患者更有可能患有侵袭性肿瘤亚型，如三阴性或 HER2 阳性癌症。这些已知的风险因素（包括诊断延迟和侵袭性肿瘤生物学）与更晚期的乳腺癌和总体更差的乳腺癌结局相关。2022 年的一项研究发现，在孕早期被诊断为妊娠期乳腺癌的患者的总生存率为 81.3%，而在孕中期和孕晚期被诊断的患者的总生存率分别为 60.0% 和 64.9%。2016 年的一项荟萃分析发现，妊娠期乳腺癌患者的无病生存率低于对照组。然而，其他现有研究表明，怀孕本身不一定会恶化癌症结局。一项队列研究比较了 311 名妊娠期乳腺癌患者和 865 名非妊娠期乳腺癌患者，发现怀孕对无病生存率或总生存率<