CRH-R1拮抗剂通过调控下丘脑-垂体-肾上腺轴缓解大鼠结肠炎与母婴分离诱导的内脏高敏感

本刊推荐：为探究肠易激综合征(IBS)内脏高敏感的发病机制，日本东北大学团队通过建立母婴分离(MS)联合三硝基苯磺酸(TNBS)结肠炎的大鼠模型，发现双重应激可协同诱发持续的内脏高敏感，且选择性拮抗促肾上腺皮质激素释放激素受体1(CRH-R1)能显著改善该症状。该研究揭示了CRH-R1通路在应激性肠功能障碍中的核心调控作用，为IBS的靶向治疗提供新思路。

　　肠易激综合征(IBS)困扰着全球约10%的人群，其特征是反复腹痛伴随排便习惯改变，但常规检查却找不到器质性病变。这种"查无实据"的痛苦背后，隐藏着怎样的生物学机制？越来越多的证据表明，生命早期的应激事件与胃肠道炎症可能共同埋下了祸根。日本东北大学Shin Fukudo教授团队在《BioPsychoSocial Medicine》发表的研究，就像一部侦探小说般揭开了这个谜团。

研究团队采用母婴分离(MS)模拟童年创伤，联合三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的短暂结肠炎，构建了双重打击的大鼠模型。通过结肠扩张(CRD)检测内脏敏感性，结合电生理记录腹肌运动反应(EMG)，发现双重应激组对40-80 mmHg压力刺激的反应显著增强。更关键的是，选择性CRH-R1拮抗剂CP-154,526能将这种异常反应降低40-60%，犹如按下过度活跃的"警报系统"的静音键。

技术方法上，研究采用标准化母婴分离程序（ postnatal day 2-21，每日3小时），在postnatal day 8通过直肠灌注TNBS建立炎症模型。成年后通过植入腹肌电极记录CRD诱发的肌电活动，并使用高架十字迷宫评估焦虑行为。神经内分泌检测包括血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质酮的放射免疫分析。

研究结果显示：1）体重变化揭示双重应激的累积效应，MS+TNBS组在生长发育各阶段均显著低于对照组；2）内脏敏感性检测发现，仅MS+TNBS组对40/60/80 mmHg CRD均产生超敏反应，且该效应可被CP-154,526特异性逆转；3）神经内分泌数据显示TNBS单独处理会显著升高ACTH和皮质酮，但MS处理未产生叠加效应；4）行为学检测未发现各组间焦虑水平差异。

讨论部分指出，该研究首次证实早期应激与肠道炎症具有协同致敏作用，这种效应主要通过外周CRH-R1通路而非中枢HPA轴实现。就像给肠道装上"记忆芯片"，双重打击使肠道神经系统对后续刺激反应过度。这一发现不仅解释了为何部分IBS患者对常规抗炎治疗不敏感，更提示CRH-R1拮抗剂可能是亚型特异性治疗的"钥匙"。未来研究可进一步探索肠道CRH-R1表达的表观遗传调控机制，以及该通路与肠嗜铬细胞、肥大细胞的交互作用。