编辑推荐：
这篇综述聚焦口腔癌，口腔癌是常见的头颈部恶性肿瘤，占全球癌症病例 4% ，常见类型口腔鳞状细胞癌（OSCC）生存率约 50%。文章探讨肿瘤微环境（TME）如何通过自分泌 - 旁分泌信号通路调控肿瘤增殖转移，详述免疫治疗（如 PD-1、CTLA-4 抑制剂等）在口腔癌中的疗效。
### 口腔癌现状及治疗困境
口腔癌是头颈部常见的恶性肿瘤，在全球癌症病例中占比达 4%，其中口腔鳞状细胞癌（OSCC）最为常见，然而其生存率仅约 50%。当前，手术、放疗和化疗是治疗口腔癌的主要手段，但这些传统治疗方式存在显著副作用。新兴的分子疗法虽展现出一定潜力，但仍无法完全解决问题。
肿瘤微环境（TME）在口腔癌的发展过程中起着复杂且关键的作用。TME 包含细胞外基质（ECM）、成纤维细胞、基质细胞以及免疫细胞等多种成分。其中，ECM 为肿瘤细胞提供支持结构，成纤维细胞和基质细胞能够分泌各种因子，促进肿瘤的生长和转移。免疫细胞在 TME 中本应发挥免疫监视和杀伤肿瘤细胞的作用，但 TME 中的复杂成分却抑制了免疫细胞的功能，使得肿瘤细胞得以逃避免疫系统的攻击。这种免疫逃逸机制使得口腔癌的治疗更加困难，也促使科研人员探索新的治疗策略。
免疫治疗在口腔癌中的重要性及作用机制
免疫治疗是癌症治疗领域的重要突破，在口腔癌治疗中具有关键地位。其核心作用机制是通过激活机体自身的免疫系统，利用固有免疫和适应性免疫来对抗癌细胞。免疫治疗能够打破肿瘤细胞的免疫逃逸机制，重新激活免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
免疫检查点抑制剂是免疫治疗的重要组成部分，其中 PD-1 和 CTLA-4 抑制剂备受关注。正常情况下，免疫检查点蛋白是免疫系统的 “刹车” 机制，用于防止免疫系统过度激活。然而，肿瘤细胞会利用这些免疫检查点蛋白来逃避免疫攻击。PD-1 和 CTLA-4 抑制剂能够阻断这些免疫检查点蛋白的功能，使免疫系统重新识别和攻击肿瘤细胞。例如，在口腔癌的治疗中，使用 PD-1 抑制剂可以解除肿瘤细胞对 T 细胞的抑制，增强 T 细胞的活性，从而提高对肿瘤细胞的杀伤能力。
单克隆抗体也是免疫治疗的重要手段，像 pembrolizumab 和 cetuximab 等。pembrolizumab 是一种抗 PD-1 单克隆抗体，它能够特异性地结合 PD-1 蛋白，阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的免疫逃逸信号通路，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。cetuximab 则是针对表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，EGFR 在口腔癌细胞的生长和增殖中起着重要作用。cetuximab 通过与 EGFR 结合，阻断其下游信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和转移，同时还能增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。
过继细胞转移方法，包括 CAR-T 细胞疗法，是将经过基因工程改造的免疫细胞回输到患者体内，使其能够特异性地识别和杀伤肿瘤细胞。CAR-T 细胞疗法通过将嵌合抗原受体（CAR）导入 T 细胞，使 T 细胞能够识别肿瘤细胞表面的特定抗原。在口腔癌的治疗中，这种方法能够精准地靶向肿瘤细胞，发挥强大的杀伤作用。然而，CAR-T 细胞疗法也面临着一些挑战，如细胞因子释放综合征等不良反应，需要进一步优化和改进。
细胞因子治疗如 IL-2 也是免疫治疗的重要方式。IL-2 是一种重要的细胞因子，它能够激活 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞，增强免疫细胞的活性和杀伤能力。在口腔癌的治疗中，IL-2 可以促进免疫细胞的增殖和分化，提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力。同时，IL-2 还可以调节免疫细胞之间的相互作用，增强免疫应答的效果。
肿瘤疫苗是免疫治疗的另一个重要方向。肿瘤疫苗通过激活机体的免疫系统，使其产生针对肿瘤细胞的特异性免疫反应。肿瘤疫苗可以分为多种类型，如肽疫苗、核酸疫苗、细胞疫苗等。这些疫苗能够诱导机体产生特异性的 T 细胞和 B 细胞免疫应答，识别和杀伤肿瘤细胞。在口腔癌的治疗中，肿瘤疫苗能够激发机体的免疫记忆，持续对肿瘤细胞进行攻击，预防肿瘤的复发和转移。
肿瘤微环境与免疫治疗的相互关系
肿瘤微环境（TME）与免疫治疗之间存在着复杂的相互作用。TME 中的各种成分，如 ECM、成纤维细胞和基质细胞等，能够通过自分泌 - 旁分泌信号通路影响肿瘤细胞的增殖和转移。同时，TME 也会影响免疫治疗的效果。例如，TME 中的免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），会抑制免疫治疗的效果，使得肿瘤细胞能够逃避免疫攻击。
免疫治疗则可以通过多种方式改变 TME 的状态。免疫检查点抑制剂可以激活免疫细胞，使其能够更好地浸润到 TME 中，打破免疫抑制微环境。单克隆抗体可以阻断肿瘤细胞的生长信号通路，同时增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，从而改变 TME 的组成和功能。过继细胞转移方法和细胞因子治疗也能够调节 TME 中的免疫细胞组成和功能，增强免疫应答。肿瘤疫苗则可以激发机体的特异性免疫反应，使免疫细胞能够更好地识别和攻击 TME 中的肿瘤细胞。
免疫治疗在口腔癌中的临床应用及前景展望
目前，免疫治疗在口腔癌的临床应用中已经取得了一定的成果。免疫检查点抑制剂如 PD-1 抑制剂在一些晚期口腔癌患者中显示出了较好的疗效，能够延长患者的生存期，提高生活质量。单克隆抗体如 cetuximab 已经被广泛应用于口腔癌的治疗，并且在联合其他治疗方法时能够取得更好的效果。过继细胞转移方法和肿瘤疫苗虽然仍处于临床试验阶段，但也展现出了一定的潜力。
然而，免疫治疗在口腔癌治疗中仍然面临着一些挑战。部分患者对免疫治疗的响应率较低，存在原发性和继发性耐药的问题。免疫治疗的不良反应也需要进一步关注和处理，如免疫相关的不良反应可能会影响患者的生活质量和治疗依从性。此外，免疫治疗的成本较高，限制了其在一些地区的广泛应用。
未来，为了提高免疫治疗在口腔癌中的疗效，需要进一步深入研究 TME 与免疫治疗之间的相互作用机制。通过对 TME 的深入了解，可以开发出更加精准的免疫治疗策略。例如，针对 TME 中的特定靶点进行治疗，能够更好地打破免疫抑制微环境，提高免疫治疗的效果。同时，还需要探索联合治疗的方案，将免疫治疗与传统治疗方法（如手术、放疗和化疗）以及其他新兴治疗方法相结合，发挥协同作用，提高治疗效果。此外，还需要加强对免疫治疗不良反应的监测和管理，降低不良反应的发生率，提高患者的生活质量。通过不断的研究和探索，免疫治疗有望为口腔癌患者带来更好的治疗前景。
