肾透明细胞癌中维甲酸 X 受体 γ（RXRG）：预后预测新靶点与免疫浸润的关键纽带

为探究维甲酸 X 受体 γ（RXRG）在肾透明细胞癌（KIRC）中的作用，温州医科大学附属第二医院等研究人员开展相关研究。结果发现 RXRG 在 KIRC 肿瘤组织中低表达，与不良预后相关，还与免疫浸润有关。该研究为 KIRC 治疗提供新方向。

　　肾透明细胞癌（KIRC）作为泌尿系统中常见的原发性恶性肿瘤，就像隐藏在人体泌尿系统中的 “定时炸弹”，威胁着人们的健康。全球范围内，其发病率不容小觑，在 2022 年，中国约有 77410 例肾细胞癌新发病例，约 46345 人因此失去生命；2024 年美国预计有 81800 例新发病例和 14890 例死亡病例，而 KIRC 占所有肾细胞癌病例的 80% 以上 。虽然多数患者在早期被诊断出来，但仍有约三分之一的患者在初次诊断时就已出现转移。尽管针对 KIRC 的靶向治疗研究取得了一些进展，可改善患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）依旧是临床上的一大难题。因此，寻找新的潜在标志物对于预测 KIRC 患者的预后和制定个性化治疗方案至关重要。

在这样的背景下，温州医科大学附属第二医院等机构的研究人员展开了一项关于维甲酸 X 受体 γ（RXRG）在 KIRC 中作用的研究。他们的研究成果发表在《BMC Urology》上，为 KIRC 的研究和治疗带来了新的曙光。

研究人员为了深入探究 RXRG 在 KIRC 中的作用，采用了多种关键技术方法。首先，他们收集了温州医科大学附属第二医院 2019 年 2 月至 2019 年 6 月期间 14 例 KIRC 患者的肿瘤组织和配对的正常肾组织样本。然后利用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）检测 RXRG 的表达水平。同时，从癌症基因组图谱（TCGA）数据库下载了 541 例 KIRC 肿瘤和 72 例正常肾组织的临床数据及 RNA 测序数据 。此外，运用生物信息学分析，包括基因本体（GO）分析、京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析和蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）分析等，来揭示 RXRG 在 KIRC 中的潜在分子机制 。

研究结果如下：

1. RXRG 在 KIRC 中表达下调：通过对 14 对 KIRC 肿瘤和正常肾组织样本的 qRT-PCR 检测，以及对 TCGA 数据的分析，发现 RXRG 在 KIRC 肿瘤样本中的表达显著低于正常样本（P<0.01） 。这一结果表明 RXRG 在 KIRC 的发生发展过程中可能起着重要作用。
2. RXRG 表达与临床病理特征的关系：将 TCGA 数据库中的 541 例 KIRC 患者按 RXRG 表达水平的中位数分为低表达组（n=270）和高表达组（n=271） 。分析发现，低 RXRG 表达与较大的肿瘤大小（P<0.001）、较高的临床分期（P=0.011）和高级别的组织学分级（P=0.003）显著相关 。这意味着 RXRG 表达水平可能是评估 KIRC 患者病情严重程度的一个重要指标。
3. RXRG 表达与预后的关系：Cox 回归分析显示，年龄、病理 T 分期、病理 N 分期、病理 M 分期、组织学分级和 RXRG 表达都是 KIRC 患者总生存期（OS）的显著变量；病理 T 分期、病理 N 分期、病理 M 分期、组织学分级和 RXRG 表达是无病生存期（DFS）的显著变量 。Kaplan-Meier（KM）曲线表明，低 RXRG 表达与 KIRC 患者较差的 OS 和 DFS 显著相关 。时间依赖性受试者工作特征（timeROC）曲线也显示 RXRG 具有保护性的预后价值，其 OS 的曲线下面积（AUC）为 0.398，DFS 的 AUC 为 0.402 。这些结果充分说明 RXRG 可能是 KIRC 潜在的预后生物标志物。
4. RXRG 相关差异表达基因及生物信息学分析：研究人员对低 RXRG 表达组和高 RXRG 表达组之间的差异表达基因（DEGs）进行了研究。通过 GO 和 KEGG 分析发现，这些基因参与了急性炎症反应、内皮细胞发育等生物学过程，以及补体和凝血级联反应、癌症转录失调等信号通路 。PPI 分析还确定了 “癌症转录失调” 通路中的关键枢纽基因。此外，基因集富集分析（GSEA）表明这些 DEGs 参与了衰老相关通路。
5. RXRG 表达与肿瘤免疫浸润的关系：免疫浸润分析结果显示，RXRG 表达与多种免疫细胞群体，如巨噬细胞、调节性 T 细胞（Treg）、树突状细胞等存在显著关联 。具体来说，RXRG 表达与自然杀伤细胞（NK 细胞）呈正相关，与巨噬细胞呈负相关 。高 RXRG 表达组中 NK 细胞的富集分数显著高于低表达组，而巨噬细胞的富集分数则显著低于低表达组（P<0.001） 。这表明 RXRG 可能通过调节肿瘤微环境中的免疫浸润来影响 KIRC 的发生发展。

综上所述，该研究表明 RXRG 在 KIRC 组织中表达下调，低表达的 RXRG 与 KIRC 患者预后不良的风险增加相关 。RXRG 可能作为一种新的肿瘤抑制基因，通过调节癌症转录和代谢发挥作用 。此外，RXRG 与肿瘤免疫浸润的关系提示其可能成为 KIRC 免疫治疗的潜在靶点 。然而，该研究也存在一定的局限性，如研究结果主要来源于在线数据库，还需要通过体外和体内实验进一步验证；RXRG 在 KIRC 免疫治疗和分子靶向治疗方面的前景也有待进一步探索 。尽管如此，这项研究依旧为 KIRC 的研究和治疗提供了新的思路和方向，让我们对 KIRC 的发病机制有了更深入的理解，为未来开发更有效的治疗策略奠定了基础。