人类微生物组中核糖体肽的大规模生物合成分析揭示多样化保护性功能

编辑推荐：为解决人类微生物组中核糖体合成与翻译后修饰肽（RiPPs）的化学多样性及其健康关联的认知空白，中国科学院研究人员通过分析30.6万个人体微生物基因组，鉴定出12,076个新型RiPP家族，发现其与炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）等疾病呈负相关。实验证实合成自诱导肽（AIPs）可抑制病原体生物膜并调节肠道菌群，为微生物组靶向治疗提供新策略。

　　人体内栖息着数以万亿计的微生物，它们与宿主形成复杂的共生关系，被称为“全息生物体”（holobiont）。这些微生物通过代谢产物与宿主互动，其中核糖体合成与翻译后修饰肽（RiPPs）因其结构多样性和生物活性备受关注。然而，当前对RiPPs在人类微生物组中的分布、功能及其与疾病关联的系统性研究仍属空白。例如，已知RiPPs如乳酸菌产生的乳球菌素（lactocilin）能抑制阴道病原体，但大多数微生物组RiPPs的功能尚未探索。此外，微生物组紊乱（dysbiosis）与炎症性肠病、糖尿病等多种疾病相关，但其中RiPPs的保护性机制亟待阐明。

为填补这一空白，中国科学院的研究团队对来自肠道、口腔等6个人体部位的306,481个微生物基因组展开大规模分析，结合宏基因组和宏转录组数据，揭示了RiPPs的化学多样性及其健康关联。研究通过合成生物学与生物信息学天然产物（syn-BNP）策略，验证了自诱导肽（AIPs）的抗菌和免疫调节功能，成果发表于《Nature Communications》。

研究采用三大关键技术：1）基于antiSMASH和DeepRiPP的多工具RiPPs基因簇挖掘；2）AlphaFold-Multimer预测AIPs成熟结构并指导化学合成；3）体外生物膜抑制实验和IBD小鼠粪便菌群离体（ex vivo）培养模型评估功能。

结果部分：
1. 人类微生物组中RiPPs的生物合成潜力
通过整合酶导向和前体肽中心策略，团队在78.3%的微生物基因组中鉴定出RiPPs，其中62.4%位于生物合成基因簇（BGCs）内。rSAM修饰类RiPPs占比最高，且拟杆菌门（Bacteroidota）和厚壁菌门（Firmicutes）富集最多。

2. RiPPs的化学多样性与新颖性
12,076个RiPP家族中仅2.4%与已知RiPPs同源，78.2%为全新家族。例如，AgrD结构域相关AIPs和未注释的硫肽（thiopeptide）家族占比显著。

3. RiPPs的生态位特异性与活性
宏转录组显示28.3%的RiPPs在健康人群中活跃转录，70.7%预测具抗菌功能。肠道和口腔RiPPs多样性最高，且与皮肤、阴道菌群显著差异。

4. 疾病相关RiPPs的筛选与验证
195个RiPP家族在IBD、CRC等疾病组中表达下调。团队合成9种AIPs，其中BF_94_et_free和BF_398_c可抑制金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）生物膜，并降低IBD小鼠粪便中致病菌（如Paramuribaculum intestinale）丰度。

结论与意义：
该研究首次系统描绘了人类微生物组RiPPs的化学图谱，揭示其作为“微生物组守卫者”的多重功能：1）通过抗菌和生物膜抑制维持微生态平衡；2）通过免疫调节（如降低TNF-α和IL-6）缓解炎症；3）AIPs的合成生物学策略为复杂RiPPs研究提供范式。未来需进一步解析RiPPs与宿主互作的分子机制，但其在靶向微生物组的抗感染和慢性病治疗中已展现出广阔前景。