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为探究肺与胃肠道共病潜在遗传机制，研究人员整合欧洲、东亚和非洲人群的肺和胃肠道性状数据，开展大规模遗传跨性状分析。发现 27 对性状存在显著遗传相关性，42 个候选多效遗传变异，66 个候选多效基因，还明确 4 种潜在因果关联，为理解共病遗传机制提供依据。
在日常生活中，我们或许都有过这样的感受：当肠胃不舒服时，呼吸似乎也会受到影响；而肺部出现问题时，胃肠道也常常 “闹别扭”。这种现象并非偶然，肺和胃肠道疾病经常相伴发生，而且比单独患病时对健康的影响更严重。比如慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者若患上炎症性肠病（IBD），其死亡风险会比未患 IBD 的患者高 23%；哮喘患者若伴有胃食管反流病（GORD），出现焦虑和抑郁的风险也会显著增加。
然而，长期以来，肺 - 胃肠道共病背后的潜在遗传机制却如同被迷雾笼罩，模糊不清。尽管环境因素对肠道 - 肺轴（GLA）的影响已被逐渐认知，例如吸烟会促进 COPD 患者胃肠道疾病的发展，高饱和脂肪酸（SFA）摄入会增加特发性肺纤维化（IPF）患者胃肠道不良事件的风险，但遗传因素在其中的作用仍未被完全揭示。此前的全基因组关联研究（GWASs）虽然已识别出一些与肺和胃肠道疾病相关的遗传变异，但这些疾病之间是否存在足够的遗传重叠，如共享遗传位点、易感基因或药物靶向蛋白等，一直是悬而未决的问题。
为了驱散这层迷雾，解开肺 - 胃肠道共病遗传机制的谜团，南京医科大学的研究人员展开了一项大规模的跨性状遗传分析。
研究人员整合了欧洲（EUR）、东亚（EAS）和非洲（AFR）三个种群的肺和胃肠道疾病的 GWAS 数据集，进行了三个阶段的分析。
在第一阶段，研究人员评估了肺和胃肠道疾病之间的全基因组和局部遗传相关性。通过计算发现，在 EUR 人群中，肺疾病的遗传力范围为 0.1%（病毒性肺炎， Liability：1%）至 15% [1 秒用力呼气量（FEV1）]，胃肠道疾病的遗传力范围为 1% [Liability：6%，消化性溃疡病（PUD）] 至 47% [ Liability：24%，克罗恩病（CD）] 。进一步分析发现，在 EUR 人群中，27 对肺 - 胃肠道性状对在全基因组水平上存在显著的遗传相关性，其相关性范围从 0.19（肺癌 - 胃食管反流病，P=1.77×10-5）到 0.65 [慢性支气管炎 - 消化性溃疡病，P=1.02×10-20] 。在局部水平上，研究人员在 EUR 人群的 27 对肺 - 胃肠道性状对中确定了 24 个共享区域和 12 个功能区域，这些区域可能在疾病共病中发挥重要作用。
第二阶段，研究人员运用跨性状荟萃分析来识别潜在的多效遗传变异。在 EUR 人群中具有显著遗传相关性的 27 对肺 - 胃肠道性状对的遗传数据基础上，研究人员进行了跨性状荟萃分析，共发现 4329 个变异（144 个独立变异位于 97 个位点，其中 12 个在先前的肺或胃肠道疾病 GWAS 中未被检测到）达到全基因组显著性水平（P≤5×10-8） 。通过精细定位分析和共定位分析，研究人员最终确定了 42 个候选多效遗传变异，其中 3 个是此前未被报道的位点。这些变异涉及多个基因，如 MED24、GRM7 和 RUNX1T1 等，它们可能通过影响基因表达参与疾病的发展。
随后，研究人员进行了基因水平的分析，确定了 66 个候选多效基因。基因集富集分析（GSEA）显示，这些基因主要参与免疫或炎症反应相关的生物过程；组织特异性富集分析（TSEA）表明，它们在胃肠道组织中显著富集；细胞类型特异性富集分析（CSEA）则指出，这些基因主要与 T 细胞等免疫细胞类型相关 。
在第三阶段，研究人员利用孟德尔随机化（MR）分析评估了肺和胃肠道疾病之间的因果关系，并引入肠道微生物群来解释遗传病因。MR 分析发现了 4 个显著的因果正向关联，包括 1 个从肺到胃肠道的关联（哮喘 - GORD：ORIVW=1.06，PFDR=0.034）和 3 个从胃肠道到肺的关联（GORD - 哮喘：ORIVW=1.25，PFDR=5.70×10-4；GORD - 慢性支气管炎：ORIVW=1.99，PFDR=5.70×10-11；GORD - 慢性阻塞性肺疾病：ORIVW=1.64，PFDR=8.46×10-14） 。此外，研究人员还发现了两个潜在的肠道微生物群 - 胃肠道 - 肺疾病途径，即 Parasutterella - GORD - 哮喘和 Faecalibacterium - GORD - 慢性支气管炎，其中 Parasutterella - GORD - 哮喘途径在荷兰微生物组项目（DMP）队列中得到了广泛验证。
这项研究具有重要意义。它首次大规模系统地评估了多种肺和胃肠道疾病之间的共享遗传特征，确定了此前未报道的多效变异和基因，为解释肺 - 胃肠道共病的遗传因素生物学机制提供了新的线索。研究结果表明，肺和胃肠道疾病之间存在显著的遗传相关性，且相关基因主要富集在免疫反应相关的生物途径中，这进一步强调了免疫反应在肺 - 胃肠道共病中的潜在作用 。此外，研究还发现了肠道微生物群在肺 - 胃肠道疾病关联中的重要作用，为预防和治疗肺 - 胃肠道共病提供了新的潜在靶点。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。他们收集了不同种群的 GWAS 数据集，包括欧洲、东亚和非洲人群的肺和胃肠道疾病数据，以及英国生物银行（UKB）队列的个体水平数据。在分析过程中，利用单变量连锁不平衡（LD）分数回归（LDSC）估计遗传力和遗传相关性；通过跨性状荟萃分析（如 MTAG 方法）识别多效遗传变异；运用精细定位分析（FM - summary 算法）和共定位分析（coloc 包）确定候选多效遗传变异；借助基因集富集分析（GSEA）、组织特异性富集分析（TSEA）和细胞类型特异性富集分析（CSEA）对基因功能进行注释；使用孟德尔随机化（MR）分析评估因果关系，并结合肠道微生物群数据进行中介分析。
在研究结果方面，遗传相关性分析显示，EUR 人群中 27 对肺 - 胃肠道性状对存在显著遗传相关性，而 EAS 和 AFR 人群中未发现显著相关性 。多效遗传变异识别方面，确定了 42 个候选多效遗传变异，其中 3 个为新发现位点 。多效基因及功能分析表明，66 个候选多效基因主要参与免疫或炎症反应相关活动，在胃肠道组织和免疫细胞类型中富集 。TWAS 和 PWAS 分析发现，部分基因的表达水平与肺 - 胃肠道疾病风险相关 。基因 - 环境相互作用分析显示，部分候选多效遗传变异与可改变的暴露因素存在相互作用 。MR 和中介分析则确定了 4 个显著因果关联和两个潜在的肠道微生物群 - 胃肠道 - 肺疾病途径 。
综上所述，该研究系统地揭示了肺和胃肠道疾病之间的共享遗传结构，为深入理解肺 - 胃肠道共病的遗传机制提供了重要依据。然而，研究也存在一些局限性，如 EAS 和 AFR 人群样本量有限，需要更多统计分析策略和不同地区的研究进行验证，多效遗传生物标志物的生物学功能也有待进一步研究 。尽管如此，这项研究为后续的临床研究和个性化治疗奠定了坚实基础，有望为肺 - 胃肠道共病的防治带来新的突破。
