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这篇综述探讨了利用细菌和病毒的社会动态（social dynamics）进行治疗的策略。细菌方面， “特洛伊木马（Trojan Horse）” 策略虽有潜力，但进展缓慢；病毒方面，欺骗疗法（cheat therapy）已在多种病毒感染治疗中取得成功。文章分析了两者差异及相互借鉴之处，为新型抗菌策略提供思路。
细菌和病毒社会特性临床应用的研究进展
在生命科学领域，微生物的社会行为正逐渐成为攻克感染性疾病的新突破口。细菌和病毒都存在合作与欺骗的社会动态，利用这些特性开发治疗策略，为应对细菌和病毒感染带来了新希望。然而，目前细菌和病毒在这方面的研究进展却大相径庭。
细菌的社会行为与治疗策略探索
许多细菌依靠合作性相互作用生存，合作常涉及分泌细胞外 “公共物品（public goods）”，比如铁载体分子（siderophore molecules），它能帮助细菌摄取铁元素 。但与此同时，欺骗突变体（cheat mutants）也会出现，这些突变体不产生公共物品，却能利用其他细菌产生的资源，获得进化优势。
群体感应（quorum sensing，QS）是细菌社会行为的一个关键机制，它能协调细菌密度依赖性的行为，像毒力因子（virulence factors）的释放 。通过干扰群体感应（quorum quenching，群体猝灭），可以削弱细菌的毒力和在宿主环境中的增殖、生存能力。这一策略是基于对细菌社会性理解的典型干预手段。
“用欺骗者治疗（treating with cheats）” 策略是利用欺骗突变体来干扰细菌群体的合作行为，进而降低感染的毒力。一些实验已经证明了该策略的潜力。例如，在体外实验中，通过引入不产生胞外多糖的竞争突变体，降解了沙门氏菌（Salmonella）培养物的生物膜结构，降低了群体对抗生素的耐药性 。在体内实验方面，哈里森（Harrison）等人用铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染大蜡螟幼虫，发现无法产生绿脓菌素（pyoverdine）的菌株毒力降低；伦 baugh（Rumbaugh）等人用群体感应突变体（QS mutants）对小鼠进行实验，感染欺骗菌株的小鼠存活率约为 80%，而感染野生型菌株的小鼠存活率不到 40% 。尽管这些结果很有前景，但在过去十五年里，相关研究进展缓慢。一方面，目前还不清楚该策略在自然感染系统中的效果；另一方面，将欺骗菌株引入已建立的感染中能否提高存活率，以及其渗透野生型感染群体的能力是否依赖于共同接种等问题，都有待研究。
2009 年，布朗（Brown）等人提出了 “特洛伊木马（Trojan Horse）” 策略，这是 “用欺骗者治疗” 策略的延伸。该策略利用社会欺骗者的入侵能力，将有益的医学性状（如抗生素敏感性、群体猝灭能力等）引入感染群体 。从理论上讲，它可以对抗抗生素耐药群体，为解决抗生素耐药性问题提供了一种新途径，具有很大的吸引力。然而，目前该策略在实验室中缺乏足够的证据支持。虽然有理论预测欺骗者成功入侵的可能性，但在活体宿主和自然群体中，许多参数难以确定，导致只能通过反复试验来探索。近期在体外和小鼠离体模型中的实验虽取得了一定成果，如降低了细菌对抗生素的耐药性，但治疗后细菌载量仍然较高，且实验系统无法评估合作 - 欺骗动态对毒力的影响 。
病毒的社会行为与治疗成果
病毒同样依赖合作行为，在共同感染的宿主细胞内，它们共享一些 “公共物品”，比如用于复制病毒基因组的复制酶（replicase enzymes）和构建病毒粒子的衣壳蛋白（capsid proteins） 。欺骗突变体在病毒中也很常见，这些大缺失突变体被称为 “缺陷干扰基因组（defective interfering genomes）”，在病毒学中通常被称为 “治疗干扰粒子（Therapeutic Interfering Particles，TIPs）” 。
与细菌领域形成鲜明对比的是，欺骗疗法在病毒感染治疗中取得了众多成功案例。从 RNA 逆转录病毒（如 HIV）到大型双链 DNA 病毒（如疱疹病毒），在不同类型的动物宿主中，欺骗疗法都展现出了良好的治疗效果，目前部分治疗方法已进入临床试验阶段 。例如，针对 HIV 感染的人源化小鼠和非人灵长类动物实验中，经过基因工程改造的欺骗病毒使 30 周死亡率降低了 3 倍以上，设定点病毒载量降低了 5 个对数 ；在尼帕病毒（Nipah virus）感染的叙利亚地鼠实验中，基于自然发生的欺骗者进行基因工程改造的治疗方法，使 28 天存活率提高了 7 - 8 倍，40 - 60% 的动物无症状 。
在病毒治疗中，也有采用 “特洛伊木马” 策略的研究。比如针对疱疹病毒，沃尔特（Walter）和韦尔丁（Verdin）设计了一种带有 CRISPR 基因驱动的人类巨细胞病毒突变体，当与野生型病毒共同感染时，基因驱动会切割野生型病毒基因组，将其转化为突变基因驱动病毒，降低了病毒的适应性 。近期，这种方法还被扩展到单纯疱疹病毒 1 型（herpes simplex virus 1）的研究中，并证明基因驱动可以在体内已建立的感染中传播 。
病毒欺骗疗法更有效的原因分析
病毒欺骗疗法比细菌欺骗疗法更有效的原因主要有以下几点：
- 病毒欺骗者适应性优势大：在脊髓灰质炎病毒（poliovirus）感染中，一个共同感染的细胞产生的欺骗病毒粒子数量可比合作病毒粒子多 10,000 倍 。相比之下，细菌欺骗者的优势通常要低至少三个数量级。
- 刺激宿主免疫反应：许多病毒欺骗者能触发强烈的先天免疫反应，进一步抑制病毒感染。实验室研究表明，欺骗基因组能引发异常强烈的先天免疫反应 。
- 利用基本功能：病毒欺骗者常利用病毒基因组复制等基本功能，而细菌欺骗者往往利用非基本功能，如铁载体的产生。因此，病毒欺骗者入侵可能导致病原体群体灭绝，而细菌欺骗者入侵后病原体群体可能仍然存在，只是毒力降低 。
此外，病毒欺骗者在实验室中容易自发出现，便于高通量筛选候选欺骗病毒；而且病毒学对欺骗者的研究历史较长，积累了丰富的知识，这也促进了病毒欺骗疗法的发展 。
病毒欺骗疗法面临的挑战与未来方向
随着病毒欺骗疗法的发展，安全性问题逐渐成为关注焦点。在宿主内，需要考虑合作病毒是否会对欺骗者产生抗性，欺骗者是否会延长病毒感染时间从而增加传播机会等；在宿主间，需要关注病毒欺骗者是否会在宿主之间传播 。虽然目前针对一些治疗性病毒欺骗者有详细的数学模型，但与更广泛的共同进化理论相结合，将有助于解决关于欺骗者与合作病毒共同进化后果的争议 。未来，不仅需要针对新出现的治疗性病毒欺骗者进行详细建模，还需要更广泛的建模方法，结合自然发生的病毒欺骗者的数据，预测不同类型病毒的流行病学和进化后果 。
细菌和病毒欺骗疗法的研究现状形成了鲜明对比。病毒学在利用欺骗疗法治疗感染方面取得了显著成果，为细菌欺骗疗法的发展提供了借鉴；而细菌欺骗疗法虽面临诸多挑战，但也有巨大的潜力等待挖掘。两者都需要更好地将进化理论与实验数据相结合，以推动新型抗菌策略的发展，为人类健康事业做出更大贡献。
