黑素皮质素受体家族组成型活性的结构基础解析及其锌离子调控机制

来自国际团队的研究人员通过冷冻电镜技术解析了MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R五种Gs偶联黑素皮质素受体的高分辨率结构（2.75–3.12 ?），首次揭示了其组成型激活的分子特征：跨膜区TM3/TM4的独特构象变化、正构口袋未指认的电子密度，并发现Zn2+（而非Ca2+）能剂量依赖性增强MC4R活性，为靶向MCRs的生理调控和药物设计提供了关键结构依据。

　　科学家们首次捕获了五种未结合配体的黑素皮质素受体（MCRs）与G_s蛋白复合物的冷冻电镜结构，分辨率高达2.75–3.12 ?。这些结构展现出与激动剂结合状态相似的G_s偶联模式，但跨膜螺旋区却暗藏玄机——TM3发生特异性偏移，TM4则集体向外位移，构成了MCRs组成型激活的"分子指纹"。有趣的是，所有受体的正构口袋中都存在未指认的电子密度，暗示内源性调控因子的潜在作用。更令人振奋的是，锌离子（Zn²⁺）像精准的"分子开关"般剂量依赖性地增强MC4R活性，而钙离子（Ca²⁺）则毫无建树。这项研究不仅破解了MCRs自发激活的结构密码，还为靶向这一受体家族的药物设计提供了全新视角——或许下次设计减肥药时，该考虑给锌离子留个位置了！