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这篇综述聚焦真菌（Candida）感染问题，梳理了近十年相关研究。阐述念珠菌致病机制、耐药现状，对比传统抗真菌药与植物提取物的作用。通过体外和体内研究，评估植物提取物抗念珠菌效果，探讨其安全性，为开发新型抗真菌药物提供参考。
### 念珠菌感染现状与危害
真菌（Candida）感染已成为全球重大健康问题，每年约导致 170 万人死亡，与结核病死亡率相近且远超疟疾。念珠菌病由念珠菌属致病酵母过度生长引发，占真菌（Candida）感染的 75 - 88%。念珠菌是人体自然存在的酵母，是皮肤、口腔、消化、泌尿和生殖系统正常菌群的一部分，但在老年人、住院患者或免疫功能低下等易感人群中，念珠菌可引发从轻度到致命的感染。全球范围内，侵袭性真菌（Candida）感染日益严重，念珠菌是系统性真菌（Candida）感染的主要原因，也是全球血液感染的第四大病因，每年导致约 40% 的死亡率。
念珠菌感染的临床表现多样，可表现为非致命的浅表感染，如泌尿生殖道念珠菌病、外阴阴道念珠菌病（VVC）、口腔念珠菌病（鹅口疮）、皮肤念珠菌病和甲癣等；也可导致致命疾病，如侵袭性念珠菌病（IC）、念珠菌血症（血液感染）和深部（腹部）念珠菌病。外阴阴道念珠菌病（VVC）是全球女性的重要健康问题，约 75% 的女性在一生中至少经历过一次阴道念珠菌感染。近年来，非白色念珠菌在血液感染中的分离率呈上升趋势，全球公认的多重耐药菌株耳念珠菌（Candida auris）及其他念珠菌，因其多种毒力机制和对现有抗真菌治疗的耐药性而受到更多关注。
念珠菌的致病机制
念珠菌能在人体内存活为无害的共生菌株，但在特定条件下可致病。其致病和念珠菌病的发展由多种毒力因子驱动，包括介导粘附（粘附素）和侵袭（侵袭素）宿主细胞的分子、形态可塑性、生物膜形成、水解酶分泌、接触感应以及通过跟随划痕、脊和凹槽并穿透孔隙的向触性等。
形态转变是念珠菌致病的关键因素之一，酵母样圆形细胞可逆地转变为细长的假菌丝和侵袭性丝状菌丝。这种转变使微生物能够穿透细胞间隙和上皮层，为生物膜提供结构支持，并与病原体的感染能力相关。菌丝形式比酵母形式更具侵袭性，而酵母形式则是传播的主要形式。白色念珠菌可通过两种不同机制攻击宿主细胞，即内吞作用和主动穿透。内吞作用是真菌通过在细胞表面表达专门蛋白质（侵袭素）与宿主配体结合，触发宿主细胞吞噬真菌细胞；主动穿透则需要活的菌丝，且真菌粘附和物理力在这一过程中至关重要。
生物膜是复杂的微生物群落，由酵母细胞不可逆地附着在有机表面（如宿主细胞）或无机表面（如导管）上，随后在表面形成细丝而形成。胞外多糖物质（EPS）的产生促进了粘附过程，EPS 形成了生物膜的保护性结构基质。随着时间推移，酵母细胞嵌入 EPS 基质中，形成具有独特属性的复杂三维结构。生物膜中的微生物生长速度较慢，对抗菌治疗的耐药性增加，其行为与浮游细胞有很大不同。生物膜在念珠菌感染中起着关键作用，增强了病原体对现有抗真菌治疗和免疫反应的抵抗力。
抗真菌药物及其耐药机制
治疗念珠菌感染的主要抗真菌药物包括唑类、多烯类和棘白菌素类。唑类是最常用的抗真菌药物，用于治疗全身和浅表感染，但可能导致肝毒性；多烯类用于治疗严重的全身感染，主要副作用是肾毒性；棘白菌素类是最新的抗真菌药物类别，通常用于治疗难以治疗的感染，副作用风险较低，在耐药情况下是合适的选择。
这些药物通过不同机制作用于真菌细胞的不同成分。唑类通过靶向羊毛甾醇 14-α- 去甲基酶，干扰麦角甾醇的生物合成，导致有毒中间产物积累，破坏真菌细胞膜的结构和功能；多烯类与麦角甾醇结合，形成孔道或通道，使细胞内重要成分泄漏，导致细胞死亡；棘白菌素类抑制 β-(1,3)-D - 葡聚糖合酶，破坏真菌细胞壁的合成，使细胞因渗透压而裂解。
然而，真菌（Candida）对抗真菌药物的耐药性不断上升，已成为全球健康挑战。念珠菌对各类抗真菌药物均存在耐药现象，不同物种和药物的耐药程度各异。例如，克柔念珠菌对氟康唑具有内在耐药性，白色念珠菌可在长期或反复使用抗真菌药物后获得耐药性。
念珠菌对唑类药物的耐药机制主要包括外排泵过表达、麦角甾醇合成基因 11（ERG11）的过表达和结构改变以及麦角甾醇生物合成途径的改变。外排泵过表达可降低细胞内药物浓度，使药物无法到达靶酶；ERG11 基因突变可减少唑类药物的结合亲和力；麦角甾醇生物合成途径的改变可通过替代甾醇的积累或生物合成途径的改变来维持细胞膜功能。
对多烯类药物的耐药主要与 ERG3 基因突变有关，该突变影响麦角甾醇合成的最后步骤，降低麦角甾醇浓度，减少药物与细胞膜的结合。此外，过氧化氢酶活性增加和唑类药物治疗导致的交叉耐药也会使念珠菌对多烯类药物产生耐药性。
棘白菌素类药物的耐药主要与 FKS 基因突变有关，该基因编码 1,3β-D - 葡聚糖合酶的催化亚基，突变可降低酶对棘白菌素类药物的敏感性。同时，念珠菌细胞可通过增加几丁质合成来补偿 β-(1,3)-D - 葡聚糖合成的抑制，维持细胞壁完整性。
生物膜相关的耐药机制包括胞外基质的存在、药物外排泵的上调以及持留细胞的存在。胞外基质阻碍药物渗透，外排泵持续高表达使生物膜对药物的耐药性增强，持留细胞因其代谢休眠状态对药物具有高耐受性。
植物提取物抗念珠菌的研究
植物具有多种药理特性，含有多种生物活性物质，即次生代谢产物或植物化学物质，这些物质在植物的防御机制和药理特性中发挥关键作用。植物化学物质可分为萜类和萜类化合物、多酚类（包括黄酮类和非黄酮类）以及生物碱类。植物提取物的抗真菌作用机制多样，包括干扰麦角甾醇合成、破坏真菌细胞膜完整性、产生活性氧物质（ROS）导致氧化应激以及抑制生物膜形成等。但植物提取物的抗真菌机制受多种因素影响，如真菌菌株、生物活性化合物的组成和纯度、提取溶剂以及应用条件等。
在应对日益增加的抗真菌耐药念珠菌菌株和现有抗真菌药物的局限性时，植物提取物因其多样的植物化学物质和潜在的多机制抗真菌作用，成为开发新型抗真菌药物的有前景的方向。众多体外和体内研究对植物提取物抗念珠菌的潜力进行了探索。
体外研究
体外研究评估了不同植物提取物对念珠菌的抗真菌活性，通过最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MFC）来衡量。不同植物提取物的 MIC 和 MFC 值差异很大，反映了其抗真菌效力的不同。一些提取物如 Terminalia fagifolia 茎皮提取物、Stryphnodendron adstringens 提取物等对某些念珠菌具有较低的 MIC 值，表明其在低浓度下就能抑制念珠菌生长，具有潜在的临床应用价值；而另一些提取物如 Garcinia mangostana 果皮提取物、Convolvulus althaeoides L. 提取物等 MIC 值较高，限制了其实际应用。在 MFC 方面，部分提取物如 Porophyllum obscurum 提取物、Salvia rhytidea 提取物等具有较低的 MFC 值，能有效杀死念珠菌细胞；但也有部分提取物 MFC 值较高，表明其在完全根除念珠菌方面效果不佳。
植物提取物的抗真菌活性还受多种因素影响，包括植物部位、提取溶剂和提取物组分等。例如，Olea africana 叶提取物和 Silybum marianum 果提取物在乙醇提取时 MIC 值较低；不同植物提取物对不同念珠菌物种的疗效也存在差异。
植物提取物的植物化学组成复杂，主要包括酚类化合物、生物碱、萜类和皂苷等。一些研究鉴定出了具有显著抗念珠菌活性的活性成分，如 Ficus drupacea 茎皮提取物中的黄酮类和三萜类化合物、Morinda tomentosa 根提取物中的蒽醌 - 2 - 羧酸和莫林酮等。
植物提取物的作用机制多样，许多提取物通过破坏真菌细胞膜和抑制关键生物合成途径发挥抗真菌作用。例如，Murraya koenigii 提取物中的油酸可破坏麦角甾醇生物合成；部分提取物还可通过产生 ROS 导致真菌细胞凋亡，或抑制真菌生物膜形成，下调与生物膜形成和菌丝生长相关的基因表达。
此外，一些研究还发现植物提取物与抗真菌药物之间存在协同效应。例如，Guazuma ulmifolia 乙醇提取物可增强氟康唑对多重耐药热带念珠菌的疗效；Artemisia annua 提取物能显著增强氟康唑和两性霉素 B 的效果，降低其 MIC 值。这种协同效应为对抗耐药念珠菌感染提供了新策略。
体内研究
体内研究进一步验证了植物提取物在治疗念珠菌感染方面的潜力。一些研究表明，植物提取物不仅具有直接的抗真菌作用，还能调节免疫系统。例如，Camellia sinensis（绿茶）提取物可显著增加免疫功能低下的 Wistar 大鼠感染白色念珠菌后免疫标记物 IL-8、IL-17A 和人 β- 防御素 2（HBD-2）的表达；Mitracarpus frigidus 甲醇提取物可剂量依赖性地降低耐药白色念珠菌在阴道念珠菌病模型中的负荷，并改善组织病理学结果。
在系统抗真菌疗效方面，多项研究表明植物提取物能有效保护机体免受念珠菌感染。Vicia faba 丙酮提取物可降低感染白色念珠菌小鼠的死亡率；Camellia sinensis 丙酮提取物对多种念珠菌具有高效的抗真菌作用；Nigella sativa（黑种草）提取物在阴道念珠菌病模型中与氟康唑效果相当，且联合使用效果更佳。
同时，部分研究对比了植物提取物与标准抗真菌药物的疗效。结果显示，绿茶漱口水在减少病变大小和念珠菌菌落数量方面与制霉菌素相当；Lawsonia inermis（指甲花）乳膏在消除阴道组织中的白色念珠菌方面与克霉唑效果相同；Pteleopsis suberosa 水提取物在治疗阴道念珠菌病方面与氟康唑效果相似。这些结果表明，植物提取物可作为传统抗真菌药物的可行替代品或用于联合治疗。
然而，植物提取物在体内研究中也面临一些挑战。例如，从 M. tomentosa 分离的蒽醌在体外具有良好的抗真菌活性，但在体内因生物利用度和疏水性问题疗效有限。此外，植物提取物的疗效存在菌株特异性，不同念珠菌菌株对植物提取物的反应不同，提示需要个性化的治疗方法。
植物提取物的安全性与毒性
尽管植物提取物通常被认为是安全的，但关于其安全性、毒性和潜在不良反应的研究仍然有限。许多常用的治疗植物可能具有致突变或致癌特性，部分植物提取物可能存在毒性。此外，药用植物还可能受到霉菌毒素、重金属、作物保护残留物和微生物等的污染，对人体健康产生不良影响。
在已进行的研究中，部分体外研究和体内研究包含了毒性测试。体外研究常用的毒性评估指标包括选择性指数（SI）、半数细胞毒性浓度（CC50）、半数致死剂量（LD50）、半数致死浓度（LC50）和半数抑制浓度（IC50）等。大多数植物提取物在体外毒性测试中表现出低毒性或无毒性，但少数提取物在高浓度下显示出一定毒性。体外细胞毒性并不总是能预测动物整体的毒性，因此需要更多的体内研究来确认安全性。体内研究中，多数植物提取物在体内模型中未显示出毒性，但也有研究报告在高剂量下存在毒性，低浓度下则安全。
沙漠及恶劣环境植物的潜力
沙漠植物为适应极端环境，会上调次生代谢产物的合成和积累，使其含有较高水平的酚类、萜类、生物碱和皂苷等植物化学物质。许多沙漠植物具有显著的抗菌活性，对多重耐药病原体有效。然而，目前对这些植物抗多重耐药感染和药物开发的研究还较少，未来应加强对干旱环境植物的药理学评估，以发现具有抗菌潜力的植物。
结论与展望
综合现有研究，植物提取物在体外和体内对念珠菌均表现出有前景的抗真菌潜力。一些植物提取物与传统抗真菌药物具有可比的疗效和协同效应，有望改善治疗效果，尤其是针对耐药念珠菌菌株。然而，目前仍存在一些挑战，如安全性和风险评估不足、体外结果难以转化为体内模型等。
未来研究应聚焦于规范植物提取物的提取技术和质量标准，开展全面的体内、临床验证和毒理学研究，深入了解植物提取物对不同念珠菌菌株的作用差异，鉴定生物活性成分并阐明其抗真菌作用机制。同时，应探索新的抗真菌植物化合物，开发针对生物膜的治疗方法，研究植物提取物与传统药物的联合治疗策略，提高植物提取物的稳定性和保质期，并优化其配方和产品开发，以促进植物提取物在临床抗真菌治疗中的应用，为解决抗真菌耐药问题提供新的途径。
