编辑推荐：
为解决肺腺癌（LUAD）患者免疫治疗效果差异及相关生物标志物缺乏的问题，研究人员开展了构建肿瘤内异质性相关特征（IRS）的研究。结果显示 IRS 可预测临床结局和免疫治疗优势。这为 LUAD 治疗提供了新的预测指标。
肺癌是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的亚型。尽管目前有多种治疗方法，如手术切除、放疗、靶向治疗和免疫治疗，但肺癌患者的预后仍然较差。免疫治疗对不可治愈的肺癌患者至关重要，然而由于肿瘤内异质性（ITH），不同患者的免疫治疗效果存在差异，并且可靠的预测肺癌免疫治疗药物敏感性的生物标志物数量有限。
为了解决这些问题，青岛大学附属医院的研究人员开展了一项研究，旨在构建一个与肿瘤内异质性相关的特征（IRS），用于预测肺腺癌患者的临床结局和免疫治疗优势。研究人员利用 TCGA 和多个 GEO 数据集，通过整合机器学习算法，成功构建了 IRS，并对其进行了全面评估。
研究人员使用了多种技术方法开展研究。首先，从 TCGA 和 GEO 数据库获取 LUAD 病例的批量 RNA-seq 数据，对数据进行批次校正，通过 DEPTH2 方法计算 ITH 得分，并根据得分高低分组，筛选出导致 ITH 的基因。然后，运用 10 种交互式机器学习技术，经三步构建预测 IRS，计算 C-index 评估模型准确性，还构建 nomogram 预测临床预后。最后，利用多种 R 包进行免疫浸润、药物敏感性和基因集富集分析，探究 IRS 与免疫细胞、免疫微环境及临床结局的关系。
研究结果如下：
- LUAD 中 ITH 相关基因的预后价值：高 ITH 得分与 LUAD 患者的高 pT 分期、临床分期及不良预后相关。研究人员通过分析，确定了 629 个介导 ITH 的差异表达基因（DEGs），并通过单因素 cox 分析筛选出 20 个潜在的预后生物标志物。
- 整合机器学习算法构建预测性 IRS：研究人员构建了 101 种不同的预测模型，其中基于 Lasso + stepCox (both) 的预后特征表现最佳，平均 C-index 达到 0.80。该 IRS 由 7 个基因构建而成，高 IRS 得分的 LUAD 患者临床结局较差。
- IRS 作为 LUAD 预后指标的作用：cox 回归分析表明，IRS 是 LUAD 患者预后的独立危险因素，其 C-index 高于其他临床特征及许多已构建的预后模型。基于 IRS 和临床特征构建的 nomogram，预测准确性较高。
- ITH 得分与肿瘤免疫微环境的显著相关性：IRS 得分与免疫细胞丰度显著相关，低 IRS 得分的 LUAD 患者免疫激活细胞水平较高，与 T 细胞共刺激、细胞溶解活性和免疫检查点相关的基因集得分也较高，同时免疫评分和 ESTIMAE 得分也更高。
- IRS 作为预测 LUAD 治疗获益指标的作用：低 IRS 得分的 LUAD 患者可能从免疫治疗中获益更多，IRS 可作为免疫治疗获益的指标。此外，低 IRS 得分的患者对多种化疗和靶向治疗药物的 IC50值更高，意味着可能对这些药物更敏感。
- IRS 与 LUAD 癌症特征的关系：功能富集分析显示，高 IRS 得分的 LUAD 患者中，与血管生成、凝血、DNA 修复、糖酵解、缺氧等相关的基因集得分更高，这些过程与肿瘤的恶性进展相关。
研究结论和讨论部分指出，本研究构建的 IRS 在预测 LUAD 患者临床结局方面表现出色，可作为独立的风险因素。低 IRS 得分与更好的免疫治疗优势相关，这为 LUAD 患者的治疗选择提供了重要的参考依据。然而，该研究也存在一些局限性，如回顾性研究可能存在数据缺失或不准确、数据集选择可能存在偏倚、仅在 RNA 水平进行分析、缺乏体外和体内实验验证等。未来需要进行前瞻性试验，进一步验证 IRS 的临床应用价值。总的来说，这项研究为肺腺癌的治疗和预后预测提供了新的视角和潜在的生物标志物，对推动肺腺癌的精准治疗具有重要意义。
