综述：复发多发性骨髓瘤的治疗策略：转换药物类别还是同类药物再治疗？

这篇综述系统探讨了复发多发性骨髓瘤（MM）的治疗决策难题，通过临床病例分析对比了转换药物类别（如XPO1抑制剂、BCMA/GPRC5D靶向药物）与同类药物再治疗（如IMiDs、PIs）的优劣。文章强调需结合克隆进化、耐药机制（如CRBN突变）、患者特异性因素（如ISS分期、R-ISS评分）进行个体化选择，并详细分析了新型疗法（CAR-T、双抗）的突破性进展与挑战（如CRS风险）。

　　

复发多发性骨髓瘤的治疗困境与决策路径

临床病例引发的思考
一位71岁男性患者在完成来那度胺（lenalidomide）维持治疗4年后出现生化复发，M蛋白从2 g/L升至7 g/L，但无临床症状。这个典型病例揭示了复发多发性骨髓瘤（MM）的核心矛盾：是立即干预还是等待临床复发？现有证据支持欧洲骨髓瘤网络（EMN）观点，即在符合IMWG标准时，生化复发阶段启动治疗可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

复发定义与风险分层
复发分为生化复发（仅实验室指标异常）和临床复发（伴终末器官损伤）。更严峻的是根据耐药程度分类：

• 双重耐药：对PI+IMiD耐药
• 三重耐药：对PI+IMiD+抗CD38单抗耐药
• 五重耐药：对2种PI+2种IMiD+抗CD38单抗耐药
  高危因素如del(17p)、t(4;14)、1q21扩增等基因组异常，以及R-ISS III期患者更需要创新疗法。

治疗目标与个体化平衡
深度缓解（≥VGPR）与MRD阴性仍是金标准，但需权衡：

• 老年/虚弱患者：采用调整剂量方案（如每周卡非佐米）
• 药物毒性：来那度胺的血液学毒性、卡非佐米的心脏风险
• 治疗史：来那度胺维持期间复发提示可能CRBN通路异常

现有治疗武器库深度解析

免疫调节药物（IMiD）的复兴策略
新一代IMiD通过CRBN介导降解IKZF1/3发挥疗效：

• 来那度胺联合地塞米松（Rd）ORR达76%
• 泊马度胺（pomalidomide）对来那度胺耐药患者仍有效（OPTIMISMM试验PFS 11.2月）
  关键突破：达雷妥尤单抗（daratumumab）联合Rd方案（POLLUX试验）使ORR提升至93%，高危患者进展风险降低60%。

蛋白酶体抑制剂（PI）的迭代升级
从硼替佐米（bortezomib）到卡非佐米（carfilzomib）的进化：

• ENDEAVOR试验：卡非佐米组PFS 18.7月 vs 硼替佐米9.4月
• 皮下剂型显著降低周围神经病变（PN）发生率
  创新组合：伊沙佐米（ixazomib）口服方案（TOURMALINE-MM1试验）实现便利性与疗效平衡

单抗药物的精准打击
抗CD38单抗改变游戏规则：

• 达雷妥尤单抗皮下剂型给药时间缩短至3-5分钟
• 伊沙妥昔单抗（isatuximab）联合泊马度胺（ICARIA-MM试验）使PFS翻倍（11.5 vs 6.5月）
  独特机制：通过ADCC和补体激活直接杀伤肿瘤细胞

突破性疗法的临床实践

ADC药物的崛起
BCMA靶向ADC药物Belantamab mafodotin：

• DREAMM-7试验：BVd方案中位PFS 36.6月 vs DVd组13.4月
• 角膜毒性管理成为临床应用关键

CAR-T疗法的革命性进展
BCMA靶向CAR-T的持久响应：

• cilta-cel（CARTITUDE-4试验）sCR率达82%
• ide-cel（KarMMa-3试验）ORR 71%
  但需警惕CRS（发生率88%）和长期B细胞缺失导致的感染风险

双抗药物的灵活优势
Teclistamab（BCMAxCD3）：

• 皮下给药便利性
• MajesTEC-1试验中位PFS 11.3月
  Talquetamab（GPRC5D靶向）对髓外病变显示独特活性

治疗决策的关键考量

转换药物类别的科学依据
当出现以下情况时应考虑转换：

1. 维持治疗期间早期复发（提示获得性耐药）
2. 高危细胞遗传学（如1q21扩增）
3. β₂-微球蛋白快速上升
4. 既往同类药物毒性不耐受

同类药物再治疗的适用场景
以下情况可考虑再治疗：

1. 初始治疗响应持续时间>3年
2. 无耐药突变证据
3. 联合新机制药物（如抗CD38单抗）
4. 老年患者需保留生活质量

未来展望与挑战
尽管新型BCMA/GPRC5D靶向疗法取得突破，仍需解决：

• 全球可及性问题（尤其中低收入国家）
• 感染防控体系建立（IVIG预防）
• 耐药克隆的早期监测技术
  个体化治疗决策需整合MRD检测、克隆演变分析和患者偏好，这正是现代骨髓瘤治疗的复杂性与魅力所在。