1. 引言
1.1 背景
自 1921 年胰岛素被发现以来，已过去百年，但胰岛素治疗仍存在局限。比如需注射给药、有低血糖风险，且给药频率高。虽胰岛素类似物降低了低血糖风险，但自 24 年前甘精胰岛素获批后，胰岛素注射频率仍保持每日一次。在糖尿病管理中，每周一次注射相较于每日一次，在血糖控制、生活质量、患者依从性和满意度方面更具优势。
icodec 胰岛素是一种新型超长时效基础胰岛素，每周注射一次，有望提升用药便利性、依从性和生活质量，目前正等待 FDA 批准用于 T1DM 和 T2DM 治疗。鉴于它是全球首款每周一次胰岛素，有必要对其安全性和有效性进行全面评估。本文旨在全面综述 icodec 胰岛素的临床试验、药理学、药代动力学、不良反应、药物相互作用、剂量推荐及监管问题。
1.2 药理学
T1DM 是由于胰腺 β 细胞功能障碍，导致全身胰岛素缺乏；T2DM 则表现为胰岛素抵抗，细胞对信号转导脱敏、线粒体功能耗竭，同时胰腺 β 细胞功能逐渐衰退。胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗在 T1DM 和 T2DM 发病机制中起关键作用。
为治疗这些疾病，胰岛素的来源、剂型和作用时长在过去百年有了巨大发展。胰岛素由胰腺分泌，可与细胞膜上的胰岛素受体结合，使葡萄糖进入细胞供能。为模拟人体正常生理状态，现有餐时胰岛素和基础胰岛素类似物。餐时胰岛素用于应对餐后血糖高峰，基础胰岛素则维持餐间和夜间血糖稳定。
内源性胰岛素生物半衰期仅几分钟，很快会被降解。而外源性基础胰岛素通过添加不同量的锌和精蛋白，减缓吸收、降低溶解度，延长胰岛素作用时间。此前的长效胰岛素通过分子结合或改变来延长胰岛素在体内的存在时间，如中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）是胰岛素与锌共结晶形成复合物，注射后缓慢释放；2000 年的甘精胰岛素在 B 链羧基末端添加两个精氨酸残基，增加分子正电荷，降低溶解度，注射后形成微沉淀，延长半衰期；2005 年的地特胰岛素添加 C - 14 脂肪酸，减缓吸收并与人体白蛋白形成非共价脂化可逆复合物；2015 年的德谷胰岛素添加 C - 16 脂肪酸、锌和酚类防腐剂，作用时长可达 42 小时，同年甘精胰岛素 300 单位 / 毫升剂型也通过减缓微沉淀溶解，延长作用时间至超 30 小时。最近，icodec 胰岛素作为首款每周一次胰岛素，正等待批准，其修饰可使胰岛素在 8 天内缓慢释放，实现每周一次给药。
1.3 药代动力学
icodec 胰岛素通过改变氨基酸结构在体内形成胰岛素储存库，其含有三个氨基酸替代，在 LysB29位置连接 miniPEG - gGlu - linked - 1, 20 - icosanedioic acid（C20）脂肪酸链，可与白蛋白结合，形成无活性储存库，缓慢释放，延长作用时间。同时，B16 Tyr/His 关键替代降低胰岛素受体亲和力，减少受体介导的清除，进一步延长作用时间。
这些改变使 icodec 胰岛素半衰期达 196 小时，释放稳定，患者可每周给药一次。注射后 16 小时达到血清峰值浓度，但与其他时间的血清浓度差异不显著。药物分布在一周内较为均匀，从第 7 天的每周剂量的 12% 到第 3 天的 16% 不等。值得注意的是，患者需注射 3 - 4 次才能达到稳态，这是重要的临床考量因素，也解释了为何推荐使用负荷剂量。这些药代动力学特征在多项研究中转化为临床结果，如降糖效果和低血糖事件。
2. 方法
通过使用医学主题词（MeSH）关键词，对 PubMed 电子数据库从建库至 2024 年 12 月进行系统检索，同时检索正在进行的 icodec 胰岛素治疗糖尿病的试验，关键词为 “icodec AND type 1 diabetes” 和 “icodec AND type 2 diabetes”。最初检索到 48 篇文章，经筛选 “随机对照试验” 后，确定 17 项试验，排除 3 篇研究评论后，最终对 14 项研究进行综述。其中最具代表性的是 ONWARDS 临床试验项目，涉及 4000 多名 T1DM 或 T2DM 成人患者，包含真实世界元素。
3. 结果与讨论
3.1 临床试验综述
14 项临床试验评估了 icodec 胰岛素的药代动力学特征、疗效和安全性。各项研究结果涉及药代动力学参数、给药剂量，以及糖化血红蛋白（A1C）变化、连续血糖监测（CGM）参数、体重增加和低血糖发作等结局。
Nishimura 等人的研究发现，添加 C20 脂肪酸链使 icodec 胰岛素与白蛋白强可逆结合，三个氨基酸替代增强分子稳定性、降低胰岛素受体结合和清除，延长半衰期。在 T2DM 患者的临床药理学试验中，icodec 胰岛素耐受性良好，药代动力学和药效学特征适合每周一次给药，平均半衰期 196 小时，降糖效果在一周给药间隔内均匀分布，但样本量较小。
Pieber 等人的开放标签研究表明，T2DM 患者需注射 3 - 4 次 icodec 胰岛素才能达到稳态，其降糖效果在第 2 - 3 天最为明显，随后逐渐减弱，但每天之间差异较小，证实每周一次使用 icodec 胰岛素不会显著影响血糖水平。
Plum - M?rschel 等人进行的随机、开放标签、交叉试验比较了不同注射部位的药代动力学和药效学反应，发现腹部、上臂和大腿皮下注射 icodec 胰岛素的降糖效果相似，尽管上臂或腹部注射的峰值高于大腿。该研究虽有随机化设计和药代、药效学终点，但样本量小且为开放标签设计。
Bajaj 等人的 2 期随机试验比较了 T2DM 患者从每日一次甘精胰岛素 U - 100 转换为 icodec 胰岛素的两种方法，结果显示转换过程不良反应少，且能有效控制血糖。加载剂量组在第 15 - 16 周的目标范围内时间（TIR）显著增加，且不增加低血糖风险，但该试验样本量有限、持续时间较短。
Lingvay 等人在胰岛素初治的 T2DM 患者中研究了不同每周一次滴定算法的安全性和有效性，发现三种滴定算法下，icodec 胰岛素均耐受性良好且有效。其中滴定算法 A 在血糖控制和低血糖风险间达到较好平衡，滴定算法 B 虽改善 TIR 但低血糖更多。该研究的优势在于多中心、随机设计，治疗中断率低，并使用 CGM 评估血糖控制，但持续时间仅 16 周。
Philis - Tsimikas 等人撰写的设计论文介绍了 ONWARDS 系列试验的特点和原理，该系列试验在不同人群（包括 T2DM、胰岛素初治患者、既往胰岛素治疗患者和 T1DM 患者）中，将 icodec 胰岛素与多种其他胰岛素（如甘精胰岛素 U - 100、浓缩甘精胰岛素 U - 300 和德谷胰岛素）进行比较，评估血糖和安全性指标，增强了研究结果的普适性。
Rosenstock 等人比较了未使用过胰岛素的 T2DM 患者中，每周一次 icodec 胰岛素和每日一次甘精胰岛素 U100 的疗效，发现 icodec 胰岛素降低 A1C 效果更显著，TIR 更高，但在 83 周时低血糖事件劣于甘精胰岛素。该研究持续时间长、采用随机治疗方法并进行安全随访，但未采用双盲双模拟设计。
Philis - Tsimikas 等人在已使用基础胰岛素的 T2DM 患者中比较了 icodec 胰岛素和每日德谷胰岛素，结果显示 icodec 胰岛素降低 A1C 效果更优，且患者体重增加更多，联合 2 级和 3 级低血糖发生率相似，患者对糖尿病治疗满意度更高。该研究设计良好，但开放标签设计可能引入偏倚，且仅针对主要结局进行统计分析。
Lingvay 等人在胰岛素初治的 T2DM 患者中对比了 icodec 胰岛素和每日德谷胰岛素，icodec 胰岛素降低 A1C 效果显著，虽低血糖事件更多但无统计学差异，两组体重无明显差异。该研究采用双盲双模拟设计、试验完成率高，但持续时间短，且仅针对主要结局进行统计分析，未使用 CGM 研究 TIR。
Mathieu 等人在使用基础 - 餐时胰岛素的 T2DM 患者中评估了甘精胰岛素和 icodec 胰岛素，发现两者降低 A1C 效果无显著差异，不良反应和低血糖发生率相似。该研究使用盲法 CGM、试验完成率高、纳入多样本，但持续时间短且为开放标签设计。
Bajaj 等人比较了胰岛素初治的 T2DM 患者使用带给药指南应用程序的 icodec 胰岛素和每日基础胰岛素类似物的效果，发现使用应用程序的 icodec 胰岛素降低 A1C 效果更显著，患者治疗满意度和依从性更高。该研究纳入标准广泛，但开放标签设计可能存在偏倚，且无法评估糖尿病相关和心血管疾病结局。
Russel - Jones 等人在 T1DM 患者中比较了每周一次 icodec 胰岛素和每日一次德谷胰岛素，发现两者在降低 A1C 方面非劣效。该研究多中心设计、纳入 T1DM 患者、使用 CGM 监测、持续时间长，但开放标签设计可能导致偏倚，且胰岛素剂量调整依赖自我血糖监测而非 CGM。
Rosenstock 等人在未使用过胰岛素的 T2DM 患者中进行 78 周试验，结果显示 icodec 胰岛素降低 A1C 效果更优，低血糖发生率低，但该研究中黑人和拉丁裔参与者比例较低。
Pieber 等人进行的随机、开放标签、横断面研究比较了 icodec 胰岛素和甘精胰岛素治疗患者的低血糖情况，发现两组发生临床显著低血糖的比例相似，但甘精胰岛素三倍剂量组严重低血糖水平更高，icodec 胰岛素双倍剂量组恢复时间更长、需更多葡萄糖，且两组反调节激素水平和症状变化相似。
4. 有效性
在参与 ONWARDS 1、2、3 和 5 试验的 T2DM 患者中，icodec 胰岛素降低 A1C 的效果显著优于德谷胰岛素、甘精胰岛素 U100 和甘精胰岛素 U300，且在非劣效性和优越性方面得到证实。在 ONWARDS6 试验的 T1DM 患者中，研究主要阶段 icodec 胰岛素与德谷胰岛素降低 A1C 效果非劣效，在延长阶段（第 52 周），icodec 胰岛素降低 A1C 的效果更显著。
5. 警告、注意事项和禁忌证
icodec 胰岛素的警告、注意事项和禁忌证与其他基础胰岛素产品类似。与其他胰岛素或胰岛素促泌剂同时使用会增加低血糖风险，饮食不足或运动过量也会增强低血糖风险，还可能出现注射部位刺激。对 icodec 胰岛素或其成分过敏、超敏者禁用，肝肾功能不全患者使用时应更频繁监测血糖。
6. 不良反应
胰岛素常见的不良反应包括注射部位反应、低血糖和体重增加。在 ONWARDS 试验中，低血糖事件分为 1 级（54 - 70mg/dL）、2 级（<54mg/dL）和 3 级（伴有严重认知障碍，需外部帮助恢复），夜间低血糖指凌晨 00:01 - 05:59 发生的低血糖。多项研究中，T2DM 患者中联合 2 级或 3 级低血糖发生率在 icodec 胰岛素和每日基础胰岛素对照组间相似，但部分研究发现 icodec 胰岛素的临床显著低血糖事件更多。在 T1DM 患者相关研究中，icodec 胰岛素组低血糖发生率高于德谷胰岛素组。此外，还存在注射部位反应。
在体重增加方面，研究结果不一致。部分研究显示 icodec 胰岛素导致的体重增加多于其他胰岛素，而有些研究则未发现差异。综合来看，与其他胰岛素相比，icodec 胰岛素导致低血糖和体重增加的发生率尚不明确。
7. 药物相互作用
作为胰岛素类似物，icodec 胰岛素药物相互作用较少，因其为肽类，不经肾脏调整或肝脏代谢，且胰岛素是人体自身产生的物质。但与其他糖尿病药物合用时，可能产生协同作用，增加低血糖风险，如与胰岛素促泌剂、噻唑烷二酮类药物合用。同时，影响血糖的药物、生活方式因素（如运动、压力、饮酒）也会影响血糖水平，使用 β - 阻滞剂还可能掩盖低血糖症状。
理论上，影响白蛋白水平的药物和疾病状态可能与 icodec 胰岛素相互作用，因其通过与白蛋白结合延长作用时间。临床中，通过监测血糖水平并调整胰岛素剂量来管理这些相互作用，使用可能增加低血糖风险的药物时，也可提前调整胰岛素剂量。
8. 剂量和给药
icodec 胰岛素每年注射次数比传统胰岛素减少 86%，仅需 52 次，与每周一次的肠促胰岛素类似物给药频率匹配，联合使用在体重、低血糖和心血管方面可能有益。
icodec 胰岛素浓度为 700 单位 / 毫升（U700），采用预填充笔注射，与 100 单位 / 毫升（U100）胰岛素注射体积相同。达到稳态需 3 - 4 周，建议使用一次性负荷剂量加速稳态达到，具体以药品说明书为准。
对于胰岛素初治的 T2DM 患者，ONWARDS 试验建议起始剂量为每周 70 单位，相当于每日 10 单位基础胰岛素。若需调整剂量，若注射前 3 天空腹血糖（FBG）高于或低于目标范围，每周调整 20 单位。由于使用负荷剂量，可每周进行剂量调整。从传统基础胰岛素转换为 icodec 胰岛素时，初始剂量为之前每日剂量的 7 倍，再加上额外 50% 的负荷剂量（即计算出的每周剂量的 1.5 倍），第 2 周起为之前每日剂量的 7 倍，第 3 周起每周按 20 单位增量调整，若有低血糖风险，可每周调整 10 单位。
T1DM 患者的剂量根据 ONWARDS 6 试验确定，因试验患者均已使用基础胰岛素，未给出胰岛素初治患者的起始剂量。从其他基础胰岛素转换时，首次注射剂量根据之前基础胰岛素剂量乘以 7，若 A1C<8%，加 50% 负荷剂量；若 A1C≥8%，加 100% 负荷剂量。之前使用甘精胰岛素 U300 或每日两次基础胰岛素的患者，无论 A1C 如何，均加 50% 负荷剂量。后续注射剂量为之前基础胰岛素剂量乘以 7 再加上滴定剂量。
icodec 胰岛素与其他胰岛素一样，采用皮下注射方式，腹部、上臂和大腿皮下注射降糖效果相似，虽上臂或腹部注射峰值较高。关于漏服剂量的处理，FDA 标签和制造商尚未最终确定。
9. 监管问题
icodec 胰岛素推荐皮下注射部位为腹部、大腿、上臂 / 外侧（背部）或臀部，储存方式与其他胰岛素类似，长期储存需在 2 - 8°C 冰箱内，直至有效期。目前尚未公布开封后的保质期，参考现有基础胰岛素，一般为 28 - 56 天。
icodec 胰岛素浓度为 700 单位 / 毫升，旨在确保注射体积与每日一次基础胰岛素相似，采用易于使用的笔式注射器，患者还可使用数字支持解决方案获取个性化自动指导。由于该药物尚未获得 FDA 批准，价格和医保覆盖范围尚未确定。
10. 结论
若 icodec 胰岛素获批，将为医护人员和 T1DM、T2DM 患者提供新的血糖管理工具。其新型制剂作用时间长，可每周给药一次，有望提高患者依从性和满意度。虽然起始和滴定过程与传统胰岛素不同，需要医护人员和患者更多关注，但每周一次给药的优势可改善患者生活质量。
与其他长效胰岛素相比，icodec 胰岛素在胰岛素初治和既往胰岛素治疗的患者中，血糖控制效果相似或有所改善，在 T2DM 患者中的数据更为充分。在 T1DM 患者中虽有研究，但仍需更多试验数据评估其优势。目前尚不清楚血糖控制改善是由于胰岛素本身差异还是每周一次给药提高了依从性。与其他长效胰岛素相比，icodec 胰岛素的低血糖发生率相似或略有增加，且多数研究在 T2DM 患者中进行，T1DM 患者相关研究较少。总体而言，icodec 胰岛素是一种有用的新型基础胰岛素制剂，减少注射次数、提高依从性，可能改善血糖控制，为糖尿病治疗提供新选择。
