综述：特应性皮炎（AD）局部治疗临床疗效与安全性的系统文献综述和网络荟萃分析

这篇综述通过系统文献综述（SLR）和网络荟萃分析（NMA），评估了现有标准局部疗法和新局部治疗药物对 AD 的临床疗效与安全性。研究发现，迪法司特（difamilast）、德戈西替尼（delgocitinib）等药物在改善症状和安全性方面表现良好，为 AD 治疗提供了重要参考。

　　### 特应性皮炎（AD）概述
特应性皮炎（Atopic dermatitis，AD）是一种常见的慢性炎症性皮肤病，其特征为皮肤屏障受损和炎症反应。患者常经历病情的缓解和加重，最常见且困扰患者的症状是瘙痒和湿疹，这严重影响了 AD 患者的生活质量。

目前，AD 在全球范围内影响着约 2.3 亿人，不同国家和地区的患病率有所差异。在日本，AD 是最常见的皮肤病之一，近年来患者数量呈稳步上升趋势。根据日本厚生劳动省的调查结果，2008 年至 2017 年期间，AD 患者数量从 35 万增加到了 51 万，而荨麻疹和痤疮患者在 2017 年的估计总数分别为 25 万和 20 万，这表明 AD 在日本的患病人数比其他常见皮肤病更多。

AD 的治疗目标是使患者达到并维持症状轻微或无症状的状态，且在日常生活中不受困扰。根据 2021 年日本特应性皮炎指南，目前日本治疗 AD 的策略主要针对炎症，包括三个主要措施：一是使用外用糖皮质激素（TCSs）、他克莫司软膏和德戈西替尼软膏；二是局部涂抹润肤剂来治疗皮肤屏障功能障碍；三是进行心理咨询、提供日常生活建议并避免明显的诱发因素。然而，一些 AD 治疗方法在长期使用时会引发安全问题。新兴的局部治疗药物旨在抑制 Janus 激酶（JAK）和磷酸二酯酶 4（PDE4）。

研究背景与目的

德戈西替尼（delgocitinib）是一种新型的 JAK 抑制剂，于 2020 年 1 月 23 日在日本首次获批用于治疗 AD。它能够抑制炎症细胞（如 T 细胞、B 细胞、单核细胞和肥大细胞）的激活，改善皮肤屏障功能。多项针对德戈西替尼的 III 期随机对照试验（RCTs）已证实其在成人患者中的卓越疗效和安全性。

PDE4 在炎症性疾病的发病机制中起着核心作用。炎症细胞中 PDE4 活性升高，通过降解环磷腺苷（cAMP）产生炎症细胞因子，可能导致 AD 的发生。因此，抑制 PDE4 成为 AD 潜在的治疗靶点，因为它可以减轻炎症过程。迪法司特（difamilast）是一种新型的选择性 PDE4 抑制剂，于 2021 年 9 月在日本获批用于治疗 AD。在美国和日本，针对迪法司特软膏治疗 AD 患者的多项临床试验已经展开，这些试验显示出其良好的疗效和安全性。

近期的系统综述和荟萃分析报道了外用 JAK 和 PDE4 抑制剂的良好疗效和安全性。本研究通过系统回顾迪法司特的安全性和有效性数据，并与 AD 的现有标准治疗进行比较，聚焦于日本使用的药物，开展了系统文献综述（SLR）和网络荟萃分析（NMA）。

研究方法

1. 检索策略与选择标准：本研究检索了英文数据库（MEDLINE^?、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials）和日文数据库（ICHUSHI），并手动检索了灰色文献。同时，还搜索了临床试验数据库，如 clinicaltrials.gov 和日本大学医院医疗信息网络临床试验注册中心，以确定是否有相关研究正在进行但尚未发表。
   • 纳入标准：年龄在 15 - 70 岁的成年 AD 患者；随机对照试验（RCTs），涉及迪法司特、德戈西替尼、他克莫司、TCSs 等干预措施；研究结局包括第 4 周的 IGA 评分、EASI 评分从基线的变化，以及安全性结局（任何严重不良事件、痤疮和皮肤感染）。
   • 排除标准：健康志愿者、患有其他疾病的患者、非成年人、干预措施和对照不符合要求的研究、非 RCTs 研究等。
   
   
2. 数据提取：由两名研究人员独立评估每篇出版物的标题和摘要，对于存在争议的文献进行双重审查，通过第三方仲裁或两名审查人员讨论解决分歧。对纳入的文献进行全文审查，使用 Microsoft Excel 提取数据，由一名审查人员提取，另一名独立审查人员进行审核，如有分歧由第三名审查人员仲裁。
3. 结局定义：疗效结局包括湿疹面积和严重程度指数（EASI）评分和研究者整体评估（IGA）评分；安全性结局包括任何严重不良事件（AEs）、痤疮和皮肤感染。
   • EASI 评分：通过评估头部和颈部、上肢、躯干和下肢四个身体区域，以及红斑、硬结 / 丘疹、抓痕和苔藓化四个临床体征，每个体征按 0 - 3 分进行评分（0 表示无，1 表示轻度，2 表示中度，3 表示重度），最终 EASI 评分是四个区域评分之和，范围从 0 到 72 分，分数越高表示 AD 严重程度越严重。
   • IGA 评分：是一个 5 分制的量表，用于对 AD 的严重程度进行全球临床评估，从 0 到 4 分，0 代表皮肤清晰，1 代表几乎清晰，2 代表轻度，3 代表中度，4 代表重度。IGA 评分成功的发生率定义为达到 0（清晰）或 1（几乎清晰）且较基线改善≥2 级的患者比例。
   
   
4. 网络荟萃分析的统计方法：利用贝叶斯框架，使用 OpenBUGS v3.2 和 R studio 软件包进行 NMA。通过马尔可夫链蒙特卡罗模拟估计后验参数密度，进行 60000 次迭代，燃烧期至少 20000 次。分析遵循相关指南，评估网络的可行性，考虑固定效应和随机效应模型，最终选择固定效应模型进行推断。使用优势比（OR）和 95% 可信区间（CrI）表示结果，通过森林图、秩图和累积排名曲线下面积（SUCRA）值展示治疗效果的排名。
5. 质量评估：使用 NICE 单一技术评估（STA）模板中的量表评估每篇出版物的偏倚风险，评估平行组 RCTs 的质量。

研究结果

1. 文献检索概述：电子文献数据库检索到 2670 篇文章，灰色文献检索到 4 篇文章。去除重复记录后，对 1802 条记录进行标题和摘要筛选，进一步排除 1640 条记录。对剩下的 162 篇潜在相关文献进行全文审查，最终纳入 55 篇符合资格标准的文献进行综述，其中 44 篇主要研究用于临床 SLR，11 篇用于 NMA。纳入的试验中，大多数患者为女性，平均年龄在 22 - 44 岁之间。
2. 临床疗效结局
   • IGA 评分：系统综述显示，德戈西替尼 3% 软膏组、迪法司特 1% 组和他克莫司 0.1% 软膏组的 IGA 评分成功率显著高于对照组。NMA 结果表明，在第 4 周，与安慰剂相比，每日两次（BID）使用 1% 迪法司特的患者获得良好 IGA 评分的可能性高 75%，但与其他比较药物相比，虽然点估计数值上倾向于 1% 迪法司特，但差异无统计学意义。根据治疗排名分析，使用德戈西替尼 3% 的患者获得 IGA 反应的可能性最高（SUCRA = 0.942）。
   • EASI 评分：系统综述表明，迪法司特 0.3% 和 1% 软膏、他克莫司 0.1% 软膏、德戈西替尼等药物均能使 EASI 评分显著降低。NMA 显示，与安慰剂相比，1% 迪法司特 BID 在第 4 周时 EASI 评分从基线的改善有显著差异，但与其他比较药物相比，差异无统计学意义。根据治疗排名分析，使用德戈西替尼 3% 的患者 EASI 评分改善的概率最高（SUCRA = 0.963）。
   
   
3. 安全性结局
   • 任何严重不良事件：网络分析显示，1% 迪法司特 BID 与安慰剂、皮质类固醇 1% BID、德戈西替尼 0.1%、0.3%、他克莫司 0.03%、0.1%、氢化可的松 0.1% 和迪法司特 0.3% BID 相比，任何严重不良事件的发生率较低。但德戈西替尼 0.25%、0.5%、0.8%、1%、2% 和 3% BID 与 1% 迪法司特 BID 相比，任何严重不良事件的发生率更低。根据治疗排名分析，使用德戈西替尼 2% 的患者发生任何严重不良事件的概率最低（SUCRA = 0.637）。
   • 痤疮：使用 0.1% 他克莫司软膏、0.5% 德戈西替尼软膏和 0.3% 德戈西替尼乳膏的患者出现了痤疮，而使用 1% 迪法司特的患者未出现痤疮。1% 迪法司特 BID 与 0.3% 德戈西替尼 BID 相比，痤疮发生率显著降低，且根据治疗排名分析，使用 1% 迪法司特的患者发生痤疮的概率最低（SUCRA = 0.872）。
   • 皮肤感染：使用 0.3% 和 1% 迪法司特（毛囊炎）以及 0.1% 他克莫司（毛囊炎）的患者出现了皮肤感染。虽然点估计数值上倾向于 1% 迪法司特 BID，但与其他比较药物相比，差异无统计学意义。根据治疗排名分析，使用 1% 迪法司特的患者发生皮肤感染的概率最低（SUCRA = 0.849）。
   
   
4. 质量评估：几乎所有纳入的研究都有充分的随机化，大多数试验在研究开始时各组具有可比性，护理人员、参与者和结果评估者大多对治疗分配不知情，且组间脱落率无明显差异，部分试验使用意向性分析和末次观察结转法分析缺失数据。

讨论

本 SLR 和 NMA 旨在收集和比较日本目前标准和新型局部治疗 AD 患者的临床疗效和安全性证据。所有纳入的研究均为 RCTs，涵盖了不同程度 AD 严重程度的成年患者，其中四项研究来自日本。选择 EASI、IGA、任何严重 AEs、痤疮和皮肤感染作为评估指标，是因为它们是评估 AD 疗效和严重程度最常用的量表，具有较高的有效性。

系统综述表明，迪法司特 0.3% 和 1% 软膏、他克莫司 0.1% 软膏可改善 EASI 评分；迪法司特 1% 软膏、德戈西替尼 3% 软膏和他克莫司 0.1% 软膏的 IGA 评分成功率较高。NMA 结果显示，1% 迪法司特 BID 在 IGA 评分成功率和 EASI 评分改善方面与安慰剂相比有显著差异，但与其他比较药物相比无显著差异，表明其疗效与对照药物相当。这些结果与其他荟萃分析研究一致。

在安全性方面，所有纳入试验均未出现死亡病例，最常见的不良事件是皮肤感染。1% 迪法司特 BID 与 0.3% 德戈西替尼 BID 相比，痤疮发生率显著降低，且与安慰剂或其他比较药物相比，严重 AEs、痤疮或皮肤感染的发生率无统计学差异，表明其安全性良好。根据治疗排名分析，1% 迪法司特发生痤疮和皮肤感染的概率最低，德戈西替尼 2% 发生任何严重 AEs 的概率最低。

然而，本研究也存在一些局限性。首先，与其他干预措施相比，迪法司特的证据有限；其次，由于纳入的 RCTs 治疗持续时间存在异质性，仅比较了 JAKi 和 PDE4 抑制剂的短期（4 周）疗效和安全性；第三，由于研究设计（如个体内随机试验）的限制，符合条件的研究数量减少；此外，分析未充分调整混杂因素等背景信息。

结论

本系统综述和荟萃分析确立了日本目前 AD 局部治疗方案的疗效和安全性，包括最近上市的德戈西替尼和迪法司特软膏。德戈西替尼和迪法司特已证实的疗效和安全性表明，它们有望成为标准治疗的候选药物。