ARMC2基因突变表型拓展：首次揭示精子鞭毛多发形态异常与原发性纤毛运动障碍肺部表型的关联

为解决男性不育中严重弱畸精子症(MMAF)的遗传机制及与原发性纤毛运动障碍(PCD)的潜在关联，安徽医科大学第一附属医院团队通过全外显子测序(WES)鉴定出ARMC2基因的双等位变异。研究发现ARMC2缺陷不仅导致精子轴丝中央对复合体(CPC)结构异常，还首次在患者中观察到典型PCD肺部症状（如支气管扩张）。该成果发表于《Reproductive Biology and Endocrinology》，为ARMC2在纤毛发生和鞭毛组装中的双重作用提供新证据，并为ICSI辅助生殖提供临床指导。

　　

研究背景
全球约15%育龄夫妇面临不孕问题，其中男性因素占半数。严重弱畸精子症(MMAF)表现为精子鞭毛短、卷曲、缺失等异常，与50多个基因变异相关，但仍有25%-40%病例病因不明。有趣的是，精子鞭毛与运动纤毛共享"9+2"轴丝结构，提示相关基因缺陷可能同时引发纤毛功能障碍疾病——原发性纤毛运动障碍(PCD)，表现为慢性呼吸道感染、支气管扩张等。ARMC2基因虽被报道与MMAF相关，但其在PCD中的作用尚未明确。

研究设计与方法
安徽医科大学第一附属医院团队对两名中国MMAF患者开展研究，采用全外显子测序(WES)筛选变异，Sanger测序验证。通过改良HE染色评估精子形态，透射电镜(TEM)观察鞭毛超微结构，蛋白质印迹(WB)和免疫荧光(IF)分析ARMC2及轴丝相关蛋白(SPAG6、TOMM20、IFT88)表达。对其中一名患者实施胞浆内单精子注射(ICSI)辅助生殖。

主要结果

1. 基因变异特征
   发现两例ARMC2双等位变异：P1为复合杂合变异(c.1030_1042del/p.T344fs和c.1331G>A/p.R444H)，P2为纯合无义突变(c.1264C>T/p.R422X)。生物信息学预测显示这些变异均导致蛋白功能丧失。

2. 临床表型拓展
   P2患者除典型MMAF外，首次出现PCD肺部症状：反复呼吸道感染、支气管炎、鼻窦炎。CT显示双侧下肺支气管扩张特征性"印戒征"，但未发现内脏反位。

3. 超微结构缺陷
   TEM显示患者精子鞭毛中央微管对(CP)缺失，呈现"9+0"异常构型，外周微管双联体(ODF)和线粒体鞘(MS)排列紊乱。

4. 分子机制
   WB和IF证实ARMC2蛋白表达显著降低，并导致中央对复合体关键蛋白SPAG6完全缺失，提示ARMC2通过调控CPC组装影响纤毛/鞭毛功能。

5. 临床转化价值
   P2患者通过ICSI获得100%受精率和临床妊娠，成功分娩健康男婴，证实ARMC2缺陷患者可通过辅助生殖获得良好结局。

意义与展望
该研究首次将ARMC2变异表型从生殖系统拓展至呼吸系统，确立其作为新型PCD致病基因的地位。发现ARMC2通过调控SPAG6影响中央对复合体组装，为理解纤毛/鞭毛发生的保守机制提供新视角。临床层面证实ICSI对ARMC2相关不育的有效性，并为PCD的基因诊断新增重要靶点。未来需扩大样本验证ARMC2在PCD中的贡献率，并探索其在纤毛发生中的精确分子机制。