S-羧甲基-L-胱氨酸负载固体脂质纳米粒的研发及其在帕金森病啮齿动物和斑马鱼模型中的治疗评价

本期推荐：针对帕金森病(PD)神经保护治疗的递送难题，印度MS Ramaiah应用科学大学团队通过溶剂蒸发-乳化法制备S-羧甲基-L-胱氨酸(SC)负载固体脂质纳米粒(SCSLNs)。该制剂在罗藤酮(RT)诱导的PD模型中显著改善运动功能，降低氧化应激标志物(MDA/LPO)，提升乙酰胆碱酯酶(AchE)活性，并抑制路易小体(LB)形成。研究为突破血脑屏障(BBB)的神经保护剂递送提供了新策略。

　　帕金森病(PD)作为第二大神经退行性疾病，全球患者已超850万，其特征性病理改变包括中脑多巴胺神经元进行性丢失和路易小体(Lewy Bodies)沉积。当前治疗面临两大挑战：血脑屏障(BBB)限制药物递送效率，以及现有药物难以阻断氧化应激导致的神经元损伤。S-羧甲基-L-胱氨酸(SC)虽具有神经保护潜力，但其自由形式存在代谢快、脑部蓄积差等问题。为此，印度MS Ramaiah应用科学大学药理学系Shannon DAlmeida团队创新性地将SC封装于固体脂质纳米粒(SLNs)，系统评价了该制剂在啮齿类和斑马鱼PD模型中的治疗效应。

研究采用网络药理学锁定关键靶点PARK7/DJ-1蛋白，通过分子对接证实SC与DJ-1活性位点(ASN76/CYS106/HIS126)的稳定结合。制剂学方面，以硬脂酸为基质、Tween80/脱氧胆酸钠为稳定剂，制备的SCSLNs粒径约100nm，包封率达91.2%，在pH5.4环境呈现72.5%缓释特性。动物实验设计严谨：Wistar大鼠皮下注射RT(2mg/kg)28天建立PD模型，从第14天起分别给予不同剂量SCSLNs(15-60mg/kg)；斑马鱼则暴露于RT(5μg/L)28天，同步给予SCSLNs(250-500μg/L)。

关键发现显示：SCSLNs显著改善PD模型的行为学缺陷——大鼠横梁行走时间缩短38%，握力提升2.1倍；斑马鱼游泳距离增加67%。分子机制上，SCSLNs使脑组织超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)水平恢复至正常组85%，同时降低脂质过氧化物(MDA)45%。组织病理学证实其抑制路易小体形成，保护黑质神经元完整性。尤为重要的是，SCSLNs组乙酰胆碱酯酶(AchE)活性较阳性对照组提高32%，效果优于等剂量游离SC。

该研究突破性地证实：1）SLNs可增强SC的BBB穿透性，60mg/kg SCSLNs的神经保护效果相当于100mg/kg游离SC；2）SC通过调控DJ-1通路减轻氧化损伤；3）斑马鱼模型与哺乳动物实验结果高度一致，支持其作为PD研究的转化模型。论文发表于《Scientific Reports》，为开发基于纳米技术的神经保护剂提供了完整的技术路线和理论依据。未来研究可进一步探索SCSLNs对α-突触核蛋白聚集的干预作用，以及长期给药的安全性评价。