Prothrombin Complex Concentrate（PCC）对比 Frozen Plasma 治疗心脏手术中凝血病性出血的多中心随机临床试验：FARES-II 研究

在心脏手术中，出血是常见且影响预后的并发症。这篇文章通过多中心随机试验，对比了凝血酶原复合物浓缩物（PCC）和冷冻血浆（Frozen Plasma）治疗心脏手术凝血病性出血的疗效与安全性，发现 PCC 止血效果更好且安全性有优势，值得关注。

　　### 心脏手术中凝血病性出血的治疗现状与挑战
心脏手术是治疗心脏疾病的重要手段，但术后出血问题却较为常见。据研究，高达 15% 的心脏手术患者会出现过度出血的情况^1,2，这不仅需要输注血液制品，还与患者发病率和死亡率的增加密切相关^3-5。手术中过度出血的原因较为复杂，其中一个重要因素是酶促凝血因子的消耗，导致凝血酶生成受损，进而影响纤维蛋白凝块的形成⁶。

目前，冷冻血浆（Frozen Plasma）是治疗凝血病性出血的主要方法，约 30% 的心脏手术患者会接受冷冻血浆输注^2,9,10。然而，冷冻血浆的止血效果缺乏有力的数据支持，且它还可能引发严重过敏反应、输血相关急性肺损伤以及输血相关循环超负荷等危及生命的并发症^7,8,11,12。

凝血酶原复合物浓缩物（PCC）成为潜在替代方案

近年来，4 因子凝血酶原复合物浓缩物（PCC）逐渐进入人们的视野，它从混合血浆中提取，含有维生素 K 依赖的凝血因子 II、VII、IX、X，抗凝蛋白 C 和 S（部分产品还含有抗凝血酶）以及少量肝素¹³。与冷冻血浆相比，PCC 具有诸多优势，如经过纯化、浓缩和病原体灭活处理，含有标准化的凝血因子量，且无需解冻和 ABO 血型匹配。

此前一项涉及 101 例心脏手术后出血患者的随机试点试验发现，PCC 可能比冷冻血浆更有效地止血，且不增加风险¹⁴。不过，由于 PCC 并不包含冷冻血浆中的全部凝血因子，对于它能否在不增加血栓栓塞并发症风险的情况下，有效恢复因广泛凝血因子缺乏而出血的手术患者的止血功能，仍存在疑问。

FARES-II 多中心随机临床试验设计

为了进一步明确 PCC 和冷冻血浆在治疗心脏手术中出血的相对疗效和安全性，研究人员开展了 FARES-II（LEX - 211）多中心随机临床试验。该试验由 Octapharma AG 和加拿大卫生研究院资助，是一项 3 期临床试验，在加拿大和美国的 12 个研究中心进行。

试验遵循赫尔辛基宣言原则和相关监管要求，每个研究中心的机构审查委员会和研究伦理委员会都在试验开始前批准了研究方案。试验采用非盲法（治疗临床医生在开始治疗后不再设盲，但患者和结果评估人员对治疗分配不知情）、随机分组的方式，将符合条件的患者按 1:1 的比例随机分为 PCC 组和冷冻血浆组。

符合纳入标准的患者为≥18 岁的心脏手术体外循环患者，且治疗医生因术后体外循环结束后出现的活动性或预期性出血，决定使用 PCC 或冷冻血浆进行凝血因子补充。排除标准包括心脏移植、心室辅助装置的植入或移除、胸腹主动脉瘤修复以及任何同期非心脏手术等。

在试验过程中，PCC 组患者根据体重给予不同剂量，体重≤60kg 的患者给予 1500IU，体重 > 60kg 的患者给予 2000IU；冷冻血浆组则分别给予 3 单位（体重≤60kg）和 4 单位（体重 > 60kg）。若在首次给药后的 24 小时内有需要，可给予第二剂；之后，若还需额外剂量，两组均使用非试验用冷冻血浆。此外，冷冻血浆组在使用两剂试验用冷冻血浆后，若治疗团队认为有必要，也可使用非试验用 PCC。PCC 的最大允许累积剂量约为 50IU/kg，这与国际上维生素 K 拮抗剂逆转的给药建议相符。

试验的主要观察指标是止血反应，即从首次给药后 60 分钟至 24 小时内，若无需额外止血干预则判定为有效。额外止血干预包括因出血进行手术重新开胸、给予第二剂试验药物、输注任何异体血液制品（不包括红细胞）以及给予任何凝血因子浓缩物。次要观察指标包括全球止血反应、严重至大量出血的发生率、输注的异体血液制品和非试验用凝血因子的数量、术后 24 小时胸腔引流管引流量、给药前后 INR 和血红蛋白的变化，以及治疗相关严重不良事件和术后 30 天内的死亡率等。

在统计分析方面，研究人员预计纳入 410 例可评估患者（随机分组、接受治疗且签署知情同意书），以至少 90% 的把握度证明 PCC 在止血效果方面不劣于冷冻血浆。假设 PCC 组和冷冻血浆组的止血有效率分别为 70% 和 65%（基于试点试验结果的保守估计），非劣效性界值为 0.10，单侧 α 为 0.025。考虑到约 20% 的患者可能因未接受试验药物或术后无法获得知情同意而退出，预计需随机纳入约 500 例患者。研究使用 SAS 9.4 软件进行分析，采用 Farrington - Manning 评分检验评估主要结局的非劣效性，若 PCC 被证明非劣效，则进一步评估其优越性。

试验结果：PCC 展现优势

研究从 2022 年 11 月 30 日至 2024 年 5 月 28 日共纳入 538 例心脏手术患者，其中 528 例被随机分组，450 例（85.2%）接受了 PCC 或冷冻血浆治疗。最终，29 例接受治疗的患者拒绝提供同意书，1 例患者无法获得同意，因此共有 420 例患者纳入主要分析集，其中 PCC 组 213 例，冷冻血浆组 207 例。

两组患者的基线人口统计学和手术特征相似，包括年龄、性别、手术类型等。在整个研究期间，两组患者的血红蛋白水平和血小板计数也相近，但在给药后 60 分钟时，PCC 组的血红蛋白水平显著高于冷冻血浆组。

在疗效方面，PCC 组的止血有效率为 77.9%（166/213），明显高于冷冻血浆组的 60.4%（125/207），止血反应失败率比冷冻血浆组低 17.6%（95% CI，8.7% - 26.4%；RR，0.56；95% CI，0.41 - 0.75；P < 0.001），在符合方案集和预设亚组中结果一致。此外，PCC 组在 24 小时内接受红细胞输注的患者比例（45.5%，97/213）低于冷冻血浆组（63.8%，132/207；RR，0.71；95% CI，0.60 - 0.85），严重或大量出血的发生率以及异体血液制品的累计输注数量也显著低于冷冻血浆组。

在安全性方面，虽然两组患者几乎都经历了至少 1 次不良事件，但 PCC 组严重不良事件的发生率（36.2%，77/213）低于冷冻血浆组（47.3%，98/207；RR，0.76；95% CI，0.61 - 0.96；P = 0.02），急性肾损伤的发生率（10.3%，22/213）也低于冷冻血浆组（18.8%，39/207；RR，0.55；95% CI，0.34 - 0.89；P = 0.02）。两组患者的死亡或血栓栓塞事件比例、插管时间、重症监护病房住院时间和住院时间相似。

讨论：PCC 优势的合理性及临床意义

本次非盲随机临床试验表明，在治疗心脏手术体外循环后因凝血因子缺乏导致的过度出血方面，PCC 的疗效明显优于冷冻血浆。PCC 不仅止血效果更好，还能显著降低严重至大量出血事件的发生率和异体血液制品的输注率，且并未增加血栓栓塞事件的风险，反而降低了严重不良事件和急性肾损伤的发生风险。

此前的一些观察性研究和本次研究的试点试验也发现，在心脏手术中，PCC 与减少失血和红细胞输注相关^13,14。与其他两项样本量较小（≤100 例患者）的随机试验不同，本次研究采用了约 25IU/kg 的 PCC 初始剂量，这一剂量基于实验数据、试点研究结果以及临床指南确定，更有利于优化凝血酶生成。

从生物学角度来看，PCC 止血效果优于冷冻血浆是合理的。虽然 PCC 不含冷冻血浆中的全部凝血因子，但其促凝因子浓度是冷冻血浆的 25 倍，同时含有少量抗凝剂，能在加工和储存过程中防止止血激活，适合快速补充促凝因子，促进凝血酶生成，而凝血酶生成受损是心脏手术体外循环后过度出血的重要原因⁶。

在安全性方面，虽然增强止血活性可能会增加血栓栓塞事件的风险，但本次试验发现，PCC（起始剂量约 25IU/kg，最大剂量约 50IU/kg）并未增加这一风险。此外，PCC 组严重不良事件和急性肾损伤发生率较低，可能是因为 PCC 减少了大出血和输血，而大出血和输血是严重不良后果（包括急性肾损伤）的重要可改变风险因素^{4,5,26 - 28}。

从临床应用角度，PCC 替代冷冻血浆具有重要意义。一方面，可显著减少冷冻血浆的使用量。在本研究中，PCC 组接受的冷冻血浆单位数比冷冻血浆组少约 95%（49 单位 vs 1001 单位），这意味着在美国每年可节省约 350,000 单位冷冻血浆，有助于缓解血浆衍生药品的供应压力²⁹。另一方面，PCC 优越的止血效果能使患者和医疗系统受益，减少大出血、红细胞和血小板输注以及其他止血疗法（如重组活化因子 VII）的使用，这些治疗手段与不良结局增加和医疗资源过度使用相关^{4,5,26 - 28,30 - 32}。

研究局限性与展望

尽管本研究取得了重要成果，但仍存在一些局限性。首先，由于研究是在常规医疗条件下比较两种治疗方法，各参与医院未实施标准化输血方案。不过，各医院均有符合现行指南的输血算法，且除试验干预外，两组患者的输血相关治疗措施相似。其次，由于治疗方法的特性，治疗临床医生无法对分组不知情，但研究在治疗决策前保持了盲法，结果评估人员也不知情，且不同分析时段内观察到的治疗对血液制品输注的影响一致。再者，108 例（20.4%）随机分组患者因未接受研究干预（n = 60）或未提供同意书（n = 48）被排除在分析之外，不过两组的脱落率相似，且样本量估计时已考虑 20% 的脱落率。另外，目前尚无单一可靠客观的指标衡量心脏手术中的止血效果，本研究采用的主要结局是多种止血疗法的综合指标，这些疗法与重要临床结局相关^{30 - 32}。最后，研究结果对排除人群（如近期有血栓栓塞事件的患者）和其他手术人群的适用性无法确定。

综上所述，在需要凝血因子替代治疗心脏手术出血的患者中，PCC 具有优越的止血疗效和潜在的安全优势。优先使用 PCC 治疗心脏手术出血，可能会减少患者出血和异体血液制品暴露，缓解血液供应和医院资源压力。然而，这一改变会带来临床和经济方面的影响，需要在未来研究中进一步评估，同时其在其他手术场景中的适用性也有待进一步研究。