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为探究 COL25A1 基因双等位基因突变相关疾病的临床表型及分子机制，研究人员开展对携带该基因突变个体的研究。结果发现 7 例携带新的双等位基因 COL25A1 致病性变异的个体，拓展了相关表型谱。这有助于深入理解相关疾病的发病机制。
在生命的奇妙旅程中，基因就像隐藏在幕后的神秘导演，掌控着人体各种生理功能和疾病的发生发展。先天性颅神经发育异常（CCDDs）是一组较为罕见且复杂的疾病，患者的眼球外肌神经支配存在缺陷，导致眼睛无法正常运动，严重影响生活质量。而先天性多发性关节挛缩症（AMC）同样棘手，其以多个身体部位的关节挛缩为特征，给患者带来极大痛苦。此前研究发现，COL25A1 基因双等位基因突变与这两种疾病相关，但相关表型谱仍不明确，许多问题亟待解答，比如这些突变是否还会导致其他严重后果？其致病的具体分子机制又是怎样的？为了揭开这些谜团，来自德国汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心人类遗传学研究所等多个机构的研究人员展开了深入研究。该研究成果发表在《European Journal of Human Genetics》上，为相关领域的发展带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是基因测序技术，对 7 例研究对象的外周血样本进行基因组 DNA 提取，通过单外显子测序、 trio 外显子测序、trio 基因组测序等不同方式，检测 COL25A1 基因的变异情况；其次，进行细胞培养，从研究对象皮肤活检获取原代真皮成纤维细胞进行培养；最后，利用转录分析技术，对培养的成纤维细胞进行 RNA 提取、逆转录等操作，探究 COL25A1 基因转录本的情况 。
研究结果如下：
- 临床报告：研究涉及 6 个家庭的 7 例个体。家庭 1 中，2 例埃及裔兄弟均表现出多个关节挛缩、脊柱侧弯等症状，但智力和运动发育正常；家庭 2 中，1 例早产儿出生后出现呼吸衰竭、肢体挛缩、喂养困难等严重症状，最终于 3 个月龄死亡；家庭 3 - 6 的 4 例胎儿均存在严重发育异常，如肢体短小、颅骨畸形、水肿等，导致胎儿死亡或终止妊娠。
- 遗传发现：研究共鉴定出多种 COL25A1 基因变异，包括微缺失、错义突变、无义突变、移码突变和影响剪接的变异等。除一种变异在数据库中有极低频率记录外，其他变异在人群数据库中均未出现。经多种软件预测，大部分变异被判定为可能致病或致病变异。
- COL25A1 转录分析：对家庭 2 中个体 3 的成纤维细胞研究发现，c.367G>C 变异导致 COL25A1 mRNA 跳过外显子 3，产生提前终止密码子，经无义介导的 mRNA 降解途径清除；而 c.1198G>T 变异不引起异常剪接，但发现外显子 23 存在可变剪接。
- COL25A1 外显子的可变剪接：通过对 42 例无 COL25A1 致病性变异个体的原代人皮肤成纤维细胞转录组测序数据分析，发现了多个已知和新的 COL25A1 外显子可变剪接事件，表明可产生多种胶原 XXV 异构体。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次报道了 7 例携带 COL25A1 基因双等位基因突变个体的广泛临床特征，从相对较轻的 AMC 表型到严重的胎儿致死表型，极大地拓展了 COL25A1 相关疾病的表型谱。同时发现 COL25A1 基因存在复杂的可变剪接模式，这可能是导致个体间表型差异的重要原因。此外，研究还推测 COL25A1 基因变异导致的肌肉内运动神经支配减少或缺失，可能是 AMC 表型及相关疾病的潜在发病机制。然而目前数据有限，基因型 - 表型关联尚不明确，未来需要更多跨组织和发育阶段的转录组数据研究，以进一步明确 COL25A1 基因在不同组织和器官中的剪接模式及功能，这对于深入理解相关疾病的发病机制、精准诊断和开发有效治疗策略具有重要意义。
