定量 PET 成像与血脑屏障分子通透性建模：开启脑部研究新视野

血脑屏障（BBB）功能研究意义重大，当前体内检测方法却存局限。研究人员开发非侵入性正电子发射断层扫描（PET）方法，测量分子示踪剂的 BBB 通透性。该方法可区分不同示踪剂的 BBB 通透性，在脑老化和疾病研究中展现潜力，为相关领域带来新方向。

　　在人体的生理系统中，血脑屏障（Blood-Brain Barrier，BBB）如同一位忠诚的卫士，守护着大脑的 “一方净土”。它严格调控着血液和大脑之间的分子交换，不仅是限制血液中溶质扩散的结构屏障，更是拥有众多支持大脑营养运输的分子转运系统。然而，一旦 BBB 的功能出现异常，就可能引发一系列严重的问题。许多神经系统和全身性疾病都与 BBB 功能障碍密切相关，比如阿尔茨海默病、认知障碍等。在这些疾病中，BBB 的通透性发生改变，就像卫士的 “防线” 出现了漏洞，影响了大脑的正常功能。

目前，在研究 BBB 功能方面，现有的检测方法存在诸多局限。现有的体内检测方法大多将 BBB 主要视为结构屏障进行评估。以动态对比增强磁共振成像（Dynamic Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging，DCE-MRI）为例，它利用钆对比剂来评估 BBB 的结构完整性，基于的假设是这些对比剂在正常情况下不会有效穿过 BBB，因此其测量的 BBB 通透性较低。但这种方法只能检测到 BBB 的非特异性渗漏，对于通过分子转运机制发生的 BBB 运输，目前在人体体内的测量研究还较少。而且，传统的 PET 扫描在测量示踪剂的 BBB 通透性时也面临挑战，例如需要进行两次 PET 扫描使用两种示踪剂，成本高、操作复杂，并且常规 PET 扫描仪的轴向覆盖范围短、空间分辨率有限，难以准确获取动脉输入函数，往往需要进行有创的动脉血采样。

为了解决这些问题，来自美国加利福尼亚大学戴维斯分校（University of California Davis）的研究人员开展了一项重要研究。他们致力于开发一种非侵入性的 PET 方法，以测量通过分子特异性转运机制穿过 BBB 的分子放射性示踪剂的血脑屏障通透性。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为血脑屏障功能的研究开辟了新的道路。

研究人员在开展研究时，运用了几个主要关键的技术方法。首先，使用具有高灵敏度和长轴向视野的 uEXPLORER 全身 PET/CT 系统进行高时间分辨率（High Temporal Resolution，HTR）动态成像，获取高质量的脑部 PET 图像数据。同时，基于绝热近似组织均匀性（Adiabatic Approximation to the Tissue Homogeneity，AATH）模型进行先进的动力学建模，通过对 HTR 动态扫描数据的分析，联合估计脑血流量（Cerebral Blood Flow，CBF）和示踪剂特异性的 BBB 转运速率 K₁，进而实现对分子 PS 的量化。此外，研究人员收集了多个不同的样本队列，包括健康志愿者、患有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis，MASH）的患者等，以探究不同生理和病理状态下 BBB 的功能变化。

下面来看具体的研究结果：

• 高时间分辨率动态 PET 实现单扫描成像：全身 PET 扫描仪超高的灵敏度使得高时间分辨率动态脑 PET 成像成为可能，其能够以 1 - 2 秒 / 帧的速度进行成像，这与传统 PET 扫描仪 5 - 20 秒的时间分辨率相比有了巨大提升。并且，其扩展的轴向视野可以从主动脉获取全血成像衍生的输入函数，避免了有创动脉血采样。研究人员使用 AATH 模型对 15 名人类受试者的早期动态 PET 扫描数据进行分析，结果表明该模型能够准确拟合所有研究示踪剂的脑部时间 - 活性曲线（Time-Activity Curve，TAC）。通过 Akaike 信息准则（Akaike Information Criterion，AIC）评估发现，AATH 模型在 1 - 2 秒的 HTR 下对测量数据的拟合效果更好，突出了 HTR 对实现该研究方法的重要性。此外，研究人员还通过该方法估计了不同脑区的 CBF、K₁等参数，这些参数的估计值在预期的生理范围内，表明该方法能够可靠地估计这些参数。
• 分子 BBB PS 因 PET 示踪剂而异：通过联合估计 CBF 和 BBB K₁，研究人员计算了示踪剂的提取分数（Extraction Fraction，E）和 BBB PS。结果发现，不同的 PET 示踪剂如¹⁸F - 氟代脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG）、¹⁸F - 氟西洛沃（¹⁸F-fluciclovine）和¹¹C - 丁醇的提取分数和 BBB PS 存在显著差异。¹¹C - 丁醇由于其自由扩散穿过 BBB，提取分数接近 100%，BBB PS 极高；¹⁸F - FDG 的 BBB PS 约为 10^-1 ml/min/cm³；¹⁸F - 氟西洛沃的 BBB PS 则在 10^-2 ml/min/cm³左右。通过参数成像，研究人员还观察到不同示踪剂在不同脑区的 BBB PS 存在区域差异，这些差异与示踪剂的转运机制和血管环境有关。
• AATH 模型参数在不同实验条件下具有可识别性：研究人员对 AATH 模型参数进行了可识别性分析，结果表明分子 BBB 转运动力学具有较高的可识别性，参数估计的绝对偏差小于 5%，误差标准差小于 15%。虽然不同示踪剂的参数估计准确性存在差异，但相对误差较小。此外，研究人员还研究了动脉输入函数的特征对 AATH 参数可识别性的影响，发现放射性代谢产物和注射速度会对参数估计产生一定影响，但总体来说，该模型在不同实验条件下能够可靠地估计参数。
• ¹⁸F - FDG 的 BBB PS 在健康衰老过程中下降：研究人员对 34 名健康受试者进行了研究，分析了年龄与¹⁸F - FDG 的 BBB PS 之间的关系。通过区域 HTR 动力学分析发现，皮质灰质中¹⁸F - FDG 的 BBB PS 与年龄显著相关，随着年龄的增长，BBB PS 逐渐下降。在白质和小脑中也观察到了类似的下降趋势，但相关性仅接近显著水平。此外，研究人员还发现¹⁸F - FDG 的 BBB 转运速率 K₁与年龄在所有研究脑区均显著相关，这可能与¹⁸F - FDG 的 BBB PS 和 CBF 随年龄的联合下降有关。通过对不同年龄组的参数成像分析，进一步证实了随着年龄的增长，¹⁸F - FDG 的 BBB PS 和 K₁逐渐降低。
• 评估代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中的脑 - 体相互作用：研究人员利用全身动态 PET 和¹⁸F - FDG 的 BBB 通透性成像方法，对 30 名患有 MASH 的患者和 13 名年龄匹配的健康对照者进行了研究。结果发现，患有严重肝小叶炎症的患者，其¹⁸F - FDG 的 BBB PS 显著低于轻度炎症患者和健康对照者。在不同脑区，¹⁸F - FDG 的 BBB K₁在健康对照者和严重肝小叶炎症组之间也存在显著差异，但在轻度和严重炎症组之间，除了小脑外，差异不显著。而 CBF 在三组之间的任何脑区均无显著差异，这表明严重的肝脏炎症可能是导致 MASH 相关 BBB 功能失调的一个因素，可能是通过血液循环中的促炎细胞因子破坏了 BBB 的转运功能。
• ¹⁸F - FDG 的 BBB PS 与空腹血糖相关：研究人员在 MASLD 分析中发现，空腹血糖水平是影响¹⁸F - FDG 的 BBB PS 的一个重要协变量。调整血糖后，炎症组之间的¹⁸F - FDG 的 BBB PS 差异不再显著。通过对不同血糖范围的受试者进行分析，发现随着血糖水平的升高，¹⁸F - FDG 的 BBB PS 逐渐降低。研究人员还通过计算群体的 Michaelis - Menten 转运体动力学，进一步验证了该研究方法对¹⁸F - FDG 的 BBB PS 成像的准确性，其结果与先前的临床前研究和人体磁共振波谱研究结果相符。

在研究结论和讨论部分，该研究开发的非侵入性单示踪剂 PET 方法是对现有 BBB PS 成像方法的重大改进。它能够测量跨越三个数量级通透性的 BBB PS，为研究众多通过不同转运机制穿过 BBB 的分子 PET 示踪剂提供了可能。该方法在研究健康衰老、慢性肝病中的脑 - 体相互作用以及糖尿病等方面具有重要意义，有助于深入了解 BBB 在这些生理和病理过程中的作用机制。然而，该研究也存在一些局限性，例如缺乏人体中的真实值来验证 PS 测量结果，PS 估计可能包含通过实质细胞膜的转运，研究的样本量相对较小等。未来的研究需要进一步优化扫描方案，扩展 HTR 动力学模型，增加样本量，以更好地阐明分子 BBB PS 的生物学和临床意义。尽管存在这些局限，该研究仍然为血脑屏障功能的研究提供了新的范式，有望推动相关领域的进一步发展，为神经系统和全身性疾病的研究和治疗带来新的思路和方法。