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本文聚焦乙肝病毒（HBV）感染引发的肝脏疾病，通过多种模型研究发现，HBV 经 ATR 激活 NAMPT，后者与 INSR 作用促使肝星状细胞（HSC）活化，推动肝纤维化和肝细胞癌（HCC）进展。抑制相关通路可缓解病症，为 HBV 相关肝病治疗提供新方向。
乙肝病毒感染相关肝脏疾病研究背景
乙肝病毒（HBV）感染是慢性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的主要危险因素，全球每年约 780,000 人因此死亡。尽管抗病毒疗法能降低肝硬化和 HCC 发病率，但部分患者仍会发病，表明现有疗法未解决 HBV 致癌的关键机制。
肝星状细胞（HSCs）在肝损伤和修复中起关键作用，激活后会导致细胞外基质（ECM）蛋白积累，引发肝纤维化。肝细胞是肝脏主要实质细胞，连接多种细胞通讯网络。已有研究显示肝细胞与 HSCs 存在相互作用，但 HBV 感染后影响 HSC 激活和表型的精确机制尚不清楚。
此外，癌症相关病毒可整合到宿主基因组，激活 DNA 修复系统和肿瘤发生。HBV 感染具有双重作用，既促进肝纤维化，又导致肝细胞恶性转化。因此，深入研究 HBV 感染诱导 HCC 发展过程中，端粒缩短及端粒维持机制（TMMs）重新激活的机制至关重要。
研究方法与模型
研究采用多种实验方法和模型，包括对 10 例 HBV 相关 HCC 患者肿瘤组织进行单细胞 RNA 测序（scRNA - seq），并纳入无 HBV 感染的 HCC 患者数据作对照。构建多种 HBV 复制细胞模型，如 MIG - pHBV4.1、MIG - MYC - pHBV4.1 等。建立小鼠模型，如通过尾静脉注射 AAV8 - HBV 病毒建立慢性 HBV 感染小鼠模型，以及构建鼠癌基因驱动的同种异体移植 HCC 模型等。还运用基因编辑技术，如 CRISPR/Cas9 敲除基因，构建突变质粒等。
研究结果
- HBV 转录影响肝细胞发育轨迹：scRNA - seq 分析发现，HBV 阳性（HBV+）和 HBV 阴性（HBV?）样本存在 11 种不同细胞亚群，HBV 感染影响肝癌微环境中细胞组成，HBV+ HCC 组免疫细胞浸润更多。HBV 转录主要源于 HBV X 基因，HBV + 肝细胞主要位于肝细胞潜在轨迹的 1 - 3 状态，与肝细胞发育轨迹呈负相关。
- HBV 转录激活 NAMPT - INSR 通路促进细胞间相互作用：基因集变异分析（GSVA）和基因集富集分析（GSEA）表明，HBV + 肝细胞中 DNA 修复和糖酵解相关基因显著激活，HBV?肝细胞中部分信号通路激活。HBV + 肝细胞与 HSCs 的相互作用频率和强度更高，通过筛选确定 NAMPT - INSR 为关键配体 - 受体相互作用，且 NAMPT 表达与 HBV 转录正相关，INSR 在活化的 HSCs（aHSCs）中高表达。
- HBV 诱导 NAMPT 促进 HCC 进展和肝纤维化：在所有 HBV 复制细胞模型中 NAMPT 均被激活，研究证实 HBV 通过 ATR 介导的 DNA 修复途径激活 NAMPT。体内实验显示，过表达 NAMPT 的细胞与 HSCs 共培养，可激活 HSCs 相关基因，促进肿瘤生长和肝纤维化。
- NAMPT - INSR 在细胞间串扰和 HSC 激活中起重要作用：构建 Insr 基因在 HSCs 中特异性敲除的小鼠模型，发现敲除后阻断了 NAMPT 介导的肝细胞与 HSCs 间的串扰，减少肿瘤形成和肝纤维化。
- 细胞间串扰激活 PARP1 乳酸化和端粒维持：肝细胞（NAMPT）与 HSCs（INSR）的串扰使 MIG - NAMPT 细胞端粒长度增加，激活 TMMs。共培养还促进 PARP1 乳酸化，敲除 PARP1 或构建非乳酸化 PARP1 - 7KR 突变体，发现 PARP1 乳酸化对激活 TMMs 至关重要。
- 靶向相关通路治疗 HBV 相关肝病：体内实验表明，抑制 NAMPT 或使用 ATR 抑制剂 AZD6738 可有效减轻肝纤维化和抑制 HCC 进展。PARP1 抑制剂 AG14361 可抑制肿瘤发生，但对肝纤维化影响不明显。联合使用 AZD6738 和 AG14361 在治疗 HBV 相关 HCC 方面更有效，且在 HBV+ HCC 患者来源的异种移植（PDX）模型中也得到验证。
研究讨论
研究揭示 HBV 诱导的肝细胞 - HSC 串扰在 HSC 激活、肝纤维化和 HCC 发展中起关键作用。HBV 转录影响肝细胞发育轨迹，HBV + 肝细胞激活 DNA 修复和糖酵解途径，在疾病进展中起重要作用。NAMPT - INSR 轴是连接 HBV 诱导的代谢重编程、DNA 修复和端粒调节的关键介质，抑制该轴可作为早期干预 HBV 相关 HCC 的策略。
此外，研究还发现 PARP1 乳酸化在 HCC 形成中起关键作用，靶向 PARP1 乳酸化可能为 HCC 治疗提供新方法。ATR 和 PARP1 抑制剂在治疗 HBV 相关 HCC 方面具有潜力，联合治疗可能提高疗效并减轻不良反应。
然而，研究也存在局限性。所用的 HBV 复制模型不能完全模拟 HBV 感染的体内复杂性，样本量较小，NAMPT - INSR 通路在 HBV?肝癌中的作用尚需确认，且临床疗效有待进一步研究。未来需进一步研究以确认这些发现，并探索其在临床治疗中的应用。
