NF-κB信号通路通过触发炎症反应负调控狂犬病病毒复制的机制研究

狂犬病病毒（RABV）感染如何调控宿主免疫反应？中国科研团队通过体内外实验揭示NF-κB信号通路通过上调CCL2/CCL5/CXCL10等趋化因子表达抑制病毒复制，为开发靶向免疫调节的抗狂犬病疗法提供新思路。研究发现NF-κB抑制剂JSH-23可显著促进RABV复制，证实该通路是潜在治疗靶点。

　　狂犬病是由狂犬病病毒（RABV）引起的致命性人兽共患病，其致死率接近100%。尽管疫苗预防有效，但一旦出现临床症状仍无有效治疗手段。目前研究面临两大关键问题：一是血脑屏障（BBB）阻碍药物进入中枢神经系统；二是野生型RABV与实验室减毒株引发的免疫反应存在显著差异。特别值得注意的是，减毒株能诱导强烈的炎症反应和干扰素（IFN-I）产生，而野生株则几乎不触发这些反应，这种差异的分子机制尚不清楚。中国农业科学院长春兽医研究所的研究团队在《Animals and Zoonoses》发表重要研究，通过系统解析RABV强毒株CVS11感染过程中NF-κB信号通路的调控机制，揭示了宿主天然免疫应答与病毒复制的动态平衡关系。

研究采用的主要技术方法包括：建立RABV CVS11颅内感染的小鼠模型，监测体重变化、临床症状和生存率；通过HE染色观察脑组织病理变化；运用全转录组RNA测序（RNA-Seq）分析感染细胞的基因表达谱；采用qPCR和Western blot检测NF-κB通路关键分子及下游效应分子的表达动态；使用NF-κB特异性抑制剂JSH-23进行功能验证实验。

研究结果部分首先揭示：感染CVS11的小鼠在后期出现显著炎症浸润，伴随CCL2、CCL5、CXCL10等趋化因子和TNF-α、IL-6等炎症因子的持续上调。转录组分析显示，RABV感染激活了TLR和NF-κB等信号通路，其中Dynll1和TLR4基因表达显著增加。Western blot证实p65蛋白在感染24小时后发生明显磷酸化。特别重要的是，当使用JSH-23抑制NF-κB通路时，虽然趋化因子和炎症因子表达下降，但病毒N蛋白表达量却显著增加，证明NF-κB通路对RABV复制具有负调控作用。

讨论部分指出，该研究首次系统证实NF-κB通路在RABV感染中的"双刃剑"效应：一方面通过诱导趋化因子招募免疫细胞清除病毒，但过度炎症反应又可能导致病理损伤。研究发现CXCL10是最早表达的趋化因子，可能对早期抗病毒防御至关重要。与减毒株不同，CVS11感染后期持续高表达的CCL5等分子可能与疾病严重程度相关。这些发现为理解RABV免疫逃逸机制提供了新视角，提示适度调控NF-κB通路可能成为治疗新策略。未来研究可进一步探索RABV基质蛋白（M）等病毒因子对NF-κB通路的调控作用，为开发靶向宿主因子的抗病毒药物奠定理论基础。