《自然医学》：高度准确的血液测试诊断阿尔茨海默病，测量痴呆症的程度

Nature Medicine：Plasma MTBR-tau243 identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease

　　

圣路易斯华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）和瑞典隆德大学（Lund University）的研究人员进行的一项研究表明，一种新开发的阿尔茨海默病血液检测方法不仅有助于诊断这种神经退行性疾病，还能显示病情的进展程度。

针对阿尔茨海默病的几种血液检测已经在临床上可用，其中包括两种基于WashU授权的技术。这类测试有助于医生在有认知症状的人群中诊断出这种疾病，但不能表明这种疾病症状的临床阶段——也就是说，阿尔茨海默氏症痴呆症导致的思维或记忆受损的程度。目前的阿尔茨海默病治疗方法在疾病的早期阶段是最有效的，所以有一个相对简单和可靠的方法来衡量疾病的进展程度，可以帮助医生确定哪些患者可能从药物治疗中受益，以及受益的程度。这项新的测试还可以让我们了解一个人的症状是由阿尔茨海默病还是其他原因引起的。

这项研究发表在3月31日的《自然医学》杂志上。

在这项研究中，研究人员发现血液中一种名为MTBR-tau243的蛋白质的水平准确地反映了大脑中tau聚集物的毒性积累量，并与阿尔茨海默病的严重程度相关。研究人员分析了一组认知能力下降的人血液中MTBR-tau243的水平，能够区分早期和晚期阿尔茨海默病患者，并将两组阿尔茨海默病患者与症状由其他原因引起的人区分开来。

“这项血液测试清楚地识别了阿尔茨海默氏症的tau缠结，这是我们衡量阿尔茨海默氏症症状和痴呆症的最佳生物标志物，”共同资深作者Randall J. Bateman医学博士说，他是华盛顿大学医学院的Charles F.和Joanne Knight神经病学杰出教授。“在目前的临床实践中，我们没有简单或可获得的阿尔茨海默病缠结和痴呆症的测量方法，因此像这样的缠结血液测试可以提供更好的指示，如果症状是由阿尔茨海默病引起的，也可以帮助医生决定哪种治疗方法对他们的病人最好。”

从血液追踪阿尔茨海默病的进展

阿尔茨海默氏症涉及到一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质在大脑中积聚成斑块，随后数年后出现tau蛋白缠结。当tau蛋白缠结被检测到时，认知症状就会出现，随着缠结的扩散，症状会恶化。阿尔茨海默病分期的黄金标准是正电子发射断层扫描（PET）脑部扫描淀粉样斑块和tau缠结。淀粉样蛋白扫描可获得症状前和早期症状阶段的信息，而tau扫描可用于跟踪疾病的后期阶段。PET脑部扫描非常准确，但昂贵、耗时，而且在主要研究中心之外经常无法使用，因此没有得到广泛应用。

贝特曼领导的一个团队正在开发阿尔茨海默病的血液测试，作为一种比脑部扫描更容易获得的替代方法。他们开发了两种与大脑中淀粉样斑块数量密切相关的血液测试。这两种方法现在都被医生用来辅助诊断。但到目前为止，还没有血液测试报告大脑中的tau水平。

在之前的一项研究中，Bateman及其同事-包括共同第一作者Kanta Horie博士，WashU Medicine的神经病学研究副教授，Gemma Salvadó博士，当时是隆德大学的博士后研究员，以及共同资深作者Oskar Hansson博士，MD，博士，隆德大学神经学教授-表明脑脊液中MTBR-tau243的水平与大脑中的tau缠结密切相关。在目前的研究中，该团队将分析扩展到血液。血液样本比脑脊液更容易收集，脑脊液是通过脊髓穿刺获得的。

研究人员开发了一种技术来测量人们血液中MTBR-tau243的水平，并将其与脑部扫描测量的大脑中tau缠结的数量进行比较。他们对来自两个队列的数据进行了试验：来自WashU Medicine的Charles F.和Joanne Knight阿尔茨海默病研究中心的志愿者，其中包括108人，以及来自瑞典BioFINDER-2队列的55人。为了评估该方法是否可推广，他们在BioFINDER-2队列中剩余的739人组成的独立数据集中验证了该方法。

这两个队列中的人代表了阿尔茨海默病谱系中除了最严重的末端之外的所有人，从症状前阶段（大脑淀粉样蛋白水平升高，但人们仍保持认知健康），到早期疾病（轻度认知障碍），再到晚期症状性疾病（患者表现出全面痴呆）。为了进行比较，研究对象包括淀粉样蛋白水平正常的认知健康人群，以及因阿尔茨海默病以外的疾病而出现认知症状的人群。

研究人员的分析表明，血液中MTBR-tau243的水平反映了大脑中tau缠结的数量，准确率为92%。无论淀粉样蛋白状态如何，无症状患者血液中的MTBR-tau243水平都是正常的，这意味着血液中的MTBR-tau243水平在健康人与患有淀粉样蛋白斑块的阿尔茨海默病症状前阶段的人之间没有变化。

在因阿尔茨海默病而出现认知症状的人群中，处于阿尔茨海默病轻度认知障碍阶段的人的MTBR-tau243水平显著升高，而处于痴呆症阶段的人的MTBR-tau243水平则要高得多，高达200倍。这些差异转化为早期和晚期阿尔茨海默病患者的明确区分。与此同时，在非阿尔茨海默病引起的认知症状患者中，MTBR-tau243水平是正常的，这意味着该测试有效地将阿尔茨海默病与其他类型的痴呆症区分开来。

WashU将tau蛋白聚集体血液检测技术授权给C2N诊断公司，该公司是WashU一家开发淀粉样蛋白血液检测的初创公司。这些淀粉样蛋白测试包含了另一种叫做p-tau217的tau蛋白。

汉森说：“我相信我们将使用基于血液的p-tau217来确定个体是否患有阿尔茨海默病，但MTBR-tau243将是临床环境和研究试验中非常有价值的补充。”“当这两种生物标志物都呈阳性时，与只有p-tau217异常时相比，阿尔茨海默氏症是一个人认知症状的潜在原因的可能性显著增加。”这种区别对于为每位患者选择最合适的治疗方法至关重要。”

血液测试可以为阿尔茨海默氏症的个性化治疗提供信息

美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了两种治疗阿尔茨海默病的方法，以减缓疾病的进展，这两种方法都是通过降低大脑中的淀粉样蛋白水平来起作用的。堀江说，治疗阿尔茨海默病的药物数量和种类可能很快就会增加，因为一些针对tau蛋白或阿尔茨海默病其他方面的实验性药物正在研发中。通过血液测试来诊断和分期疾病，医生将能够针对患者的特定疾病状态量身定制治疗方案。

“我们即将进入针对阿尔茨海默病的个性化医疗时代。”“对于低tau蛋白缠结的早期阶段，抗淀粉样蛋白疗法可能比晚期更有效。但在高tau缠结的痴呆症发病后，抗tau治疗或许多其他实验方法之一可能更有效。一旦我们有了临床可用的分期血液检查，加上在疾病的不同阶段起作用的治疗方法，医生将能够根据每个病人的具体需求优化他们的治疗计划。”

Plasma MTBR-tau243 identifies tau tangle pathology in Alzheimer’s disease