RB1未突变却具有癌症表型？这类癌症的特征找到了

　　

RB1（视网膜母细胞瘤基因1）是第一个被克隆的抑癌基因。在许多癌症类型中都观察到其截短突变或缺失造成的基因组缺陷，这会导致RB通路失调。

然而，还有一类癌症，它们本身携带野生型的RB1基因，但在表型上类似于RB1缺陷型的癌症。英国癌症研究所的研究人员将这类癌症称为“RBness”，并利用蛋白质基因组学方法总结出它们的特征。

这项研究成果于3月26日发表在《Science Advances》杂志上，对癌症治疗具有重要意义。

英国癌症研究所的Syed Haider和Christopher Lord及其同事在文中写道：“在缺乏RB1基因组缺陷的癌症中，RB通路的失调为如何治疗这些癌症提供了方向。”

在这项研究中，研究人员收集了癌症基因组图谱（TCGA）计划中1,093个乳腺癌病例的多组学和临床数据，确定了蛋白质丰度、磷酸化、mRNA丰度及其他特征。

研究团队利用现有的转录组数据，鉴定出乳腺癌的RBness特征（RBNSig），可以对未明确RB1状态的TCGA样本进行分类。除了已知带有RB1改变的肿瘤外，RBNSig还标记出300多个模拟RB1缺陷型肿瘤特征的乳腺癌病例。

之后，他们又在其他的乳腺癌或卵巢癌病例以及其他几种癌症类型的细胞系中仔细分析了RBness对临床、预后和功能的影响。他们利用74个乳腺癌样本的数据，比较了与RB1突变、RB蛋白水平改变或蛋白质过度磷酸化有关的RBness病例的特征。

结果表明，尽管对化疗的敏感性有所提高，但以RBness为特征的乳腺癌病例往往具有侵袭性，总生存率大幅下降。另一方面，他们结合CDK4/6抑制剂（palbociclib）II期临床试验的数据进行分析，发现RB1突变和RBness都与ER阳性乳腺癌对抑制剂的反应减弱相吻合。

在这些发现的基础上，研究人员利用89个高级别卵巢癌病例的多组学数据建立了卵巢癌RBness的转录组特征，在更广泛的TCGA卵巢癌集合中鉴定出41个与RBness相关的基因。

同时，当他们将RBNSig评分方法应用于563个之前表征过的泛癌种细胞系模型时，研究人员发现RB1缺陷型细胞系在高分组中的比例相当高。

即使不存在RB1缺陷，RBness细胞系也具有共同的合成致死模式。他们通过RB1野生型或RB1缺陷型乳腺癌细胞系的RNA干扰实验证实了这一结果。

研究人员还发现，在利用RBNSig评分对已发表的药物反应研究中使用的细胞系进行分类（覆盖461个泛癌种细胞系）时，RB1缺陷型细胞系和RBness细胞系往往表现出相似的药物敏感性模式。

作者在文中写道：“我们发现RBness是一种泛癌种现象，与多种癌症类型的患者预后和化疗反应相关，可预测ER阳性乳腺癌对CDK4/6抑制剂的反应。”考虑到RBness癌症的转录程序与合成致死基因相关，他们认为这些从表型上模拟RB1缺陷的癌症有了新的治疗方法。