李磊课题组建立增强子RNA关联分析方法解析eRNA关联的癌症风险基因

2025年2月14日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队在《Advanced Science》杂志上在线发表题为“Enhancer RNA transcriptome-wide association study reveals a distinctive class of pan-cancer susceptibility eRNAs”的研究论文。该研究首次建立了增强子RNA（enhancer RNA, eRNA）关联分析方法 (eRNA-TWAS), 并用于鉴定eRNA关联的癌症遗传疾病风险基因，为癌症遗传病因学研究提供了新的视角和潜在的治疗靶点。

　　

全球癌症发病率逐年上升，遗传因素在癌症发生与进展中扮演关键角色，近年来大规模的全基因组关联研究（GWAS）发现了大量与癌症风险相关的SNPs，但90%以上的风险位点位于非编码区，其目标基因和分子机制解析面临巨大挑战。近年来，全转录组关联分析（TWAS）利用基因表达和可变剪接等转录调控作为中介，致力于识别复杂疾病的风险基因，然而，传统分析方法仍不足以完全解释非编码变异与疾病之间的关联。

增强子RNA (eRNAs) 是从活跃增强子区域转录出的非编码RNA，其表达与RNA聚合酶II活性及H3K27ac、H3K4me1等表观遗传修饰密切相关。eRNAs可独立调控邻近基因的表达，例如，p53结合增强子转录的eRNAs在DNA损伤应答中通过促进细胞周期停滞和凋亡基因的表达发挥关键作用；CCAT1关联的增强子RNA通过与TCF7L2相互作用激活Wnt信号通路，从而促进结肠癌细胞的增殖和侵袭，然而尽管越来越多的证据表明eRNA在疾病的重要性，利用增强子RNA进行大规模关联分析，从而鉴定eRNA关联的遗传风险基因，仍是领域空白。

2025年2月14日，深圳湾实验室系统与物理生物学研究所李磊团队联合上海交通大学乔云波团队在《Advanced Science》在线发表了题为“Enhancer RNA transcriptome-wide association study reveals a distinctive class of pan-cancer susceptibility eRNAs”的研究论文，通过建立增强子RNA关联分析模型，系统解析了eRNA在癌症易感性中的独特作用，为理解癌症病因学提供了全新的思路和解析方法。

作者利用来自28,033个RNA测序样本及其匹配的11,606名个体的基因组数据，构建了首个全面的eRNA介导的遗传效应图谱（图1），鉴定出21,073个与eRNA表达显著相关的eRNA数量性状位点（eRNA-QTLs）。这些eRNA-QTLs频繁改变转录因子结合位点，导致eRNA表达发生变化。研究还发现，28.48%的癌症风险变异与eRNA-QTLs共定位，表明eRNA-QTLs在癌症风险中可能发挥重要作用。

 

图1  eRNA介导的遗传效应图谱

基于上述发现，作者进一步构建了包括49种正常组织和31种肿瘤组织的eRNA-TWAS预测模型，并运用eRNA-TWAS方法对22中肿瘤遗传疾病进行分析，鉴定了626个癌症易感eRNA，这些eRNA大多数与癌症细胞增殖密切相关，通过调控基因表达影响癌症风险。值得注意的是，其中54.90%的eRNA靶基因不能被传统的基于基因表达的转录组关联研究所发现。

为了验证新发现的癌症易感性eRNA的功能，团队选择了两个新鉴定的eRNA——CCND1e和SNAPC1e进行实验验证。通过CRISPR抑制和shRNA介导的敲低实验，作者发现抑制这两个eRNA的活性可以显著降低其靶基因的表达，进而抑制前列腺癌细胞的增殖（图2）。这些实验结果不仅证实了eRNA在癌症发生中的重要作用，还为eRNA作为潜在治疗靶点提供了证据。

 

图2 实验证明抑制癌症易感性eRNA的活性可以显著降低其靶基因的表达和抑制癌细胞的增殖

综上所述，本研究开发了增强子RNA关联分析方法 (eRNA-TWAS)，首次系统性地揭示了eRNA在癌症易感性中的独特作用，该研究不仅为理解癌症的遗传基础提供了新的视角，还为癌症的早期诊断和治疗提供了潜在的新靶点。

李磊课题组助理研究员陈文燕博士为该论文第一作者，课题组王泽杨博士和王一诺为该论文的共同第一作者，课题组陈淑馨、陈慧、马雪莲、邹旭东、栗星、覃杨梅、熊可为、马西献等对该论文做出了贡献。李磊特聘研究员为最后通讯作者，上海交通大学乔云波教授为论文的共同通讯作者。计算分析工作于深圳湾实验室高性能计算平台完成。

深圳湾实验室计算与疾病基因组学课题组(https://bioinfo.szbl.ac.cn/)长期致力于开发新生物信息方法以精准解析新型功能非编码元件在人类重大疾病中的分子机理，旨在从临床组学数据挖掘潜在的疾病精准诊断和治疗靶点。自2021年课题组成立以来已经发表18篇高水平研究论文，其中14篇为通讯作者论文 (3 Nature Communications, Science Advances, Advanced Science, Cell Discovery, 3 Nucleic Acids Research)。指导组内研究生/博士后获得多项重要国际及国内荣誉奖项，包括2024年美国人类遗传学研究奖等。研究成果也获得国际知名制药公司资助，进行临床转化研究。真诚邀请有志于生物信息学的的科研工作者（助理研究员/博士后/博士研究生）加入我们的课题组。